来源：《中国骨与关节杂志》

作者：北京大学第三医院 李危石、邹达、何玄

摘要

脊柱融合术虽然是一项脊柱外科基本的常规技术，但目前要想在老年脊柱退变患者中实现稳定的植骨融合仍然存在很大挑战，亟需我们运用新的技术和理念去突破。

3D打印技术的出现实现了脊柱外科内植物设计加工的形态学适配。临床及科研工作者又进一步推动生物学适配的骨科内植入物研发，包括组织适配(微结构改性赋能)，力学适配(SDS理论)及降解适配(生物活性材料)，三者相互包容又层层递进。

虽然我国脊柱外科生物适配内植物研发起步较晚，但是业内同仁奋起直追，在多个关键技术点突破及临床转化工作达到世界先进水平，有望进一步改善老年脊柱融合术的预后。同时我们也认识到，目前取得的成绩与真正实现生物适配脊柱外科内植物广泛应用还有一定距离，未来仍需要向着目标继续前进。

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我国人口老龄化形势严峻，脊柱退变性疾病则是威胁老年人群健康和生活质量的一大常见病，近年来需要接受脊柱手术的老年甚至高龄患者也越来越多。虽然各种药物、理疗康复以及微创手术治疗技术在快速发展，但仍有相当一部分的老年脊柱退变患者需要接受“终极”的手术方案——脊柱融合术。

老年患者骨质疏松，骨强度差，骨愈合慢，融合手术后出现融合器下沉，螺钉松动、融合内固定失败等风险较高。在诊疗策略方面，随着多学科交流协作模式的深化和骨质疏松相关学会的教育推广，老年脊柱手术患者的骨质疏松诊断及治疗规划化程度已有改善;在内植物技术方面，除了增强内固定系统的技术创新和应用，越来越多的脊柱外科医师和医疗器械企业开始关注脊柱融合内植物的创新研发，主要以3D打印技术为基础开发了不同类型的椎间融合器产品。然而，由于缺乏正确的研发理念作为指引，其中部分新型融合内植物的临床价值可能比较局限，并且在实际应用中有潜在的风险。

本文主要从“生物适配”的研发理念出发，结合3D打印的技术特点，对老年脊柱融合术生物适配型3D打印内植物的研发思路进行梳理与总结。

“生物适配(Bioadaptability)”理念由王迎军院士在2016年提出，其主要是指植入体内的医用材料在满足生物安全性的前提下，应能够主动适应人体不同组织、不同器官、不同部位的生理环境(组织学、力学、化学等环境)要求，从而达到对病损组织与器官的有效修复，或恢复、重建其生理功能。“生物适配”理念从易到难具体又可以分为三个维度：组织适配、力学适配、降解适配。具体应用到脊柱融合术领域，北京大学第三医院骨科李危石团队最早将其中的生物力学适配理念应用到椎间融合器设计中，在“生物适配”型脊柱内植物的研发中迈出了重要的一步。

1.从解剖形态模拟到组织适配：3D打印内植物应用的早期探索

第一台3D打印机问世于20世纪80年代，经过30余年的不断迭代，3D打印技术已经推动骨科内植物研发及临床应用进入了一个新的时代。尤其是在脊柱外科领域，我国的3D打印骨科内植物技术与临床转化工作完全不落后于西方发达国家。早在2012年北京大学第三医院刘忠军主任团队就完成了第一例人工椎体3D打印，并进行动物体内实验^[1]，完成临床转化后，其安全性及疗效经过多年的随访被充分证实^[2]。2014年，刘忠军主任在世界上首次将3D打印的枢椎假体植入了肿瘤患者的体内并取得了良好的预后^[3]。

从宏观结构看，3D打印内植物在临床应用的早期，其被看重的主要优势在于能够模拟手术区域人体结构的解剖形态，实现解剖学重建，从而与减材制造的标准形态内植物相比具有更好的局部生物力学顺应性，降低了相关机械并发症率。在这个过程中，人们逐渐认识到3D打印技术的另一大优势。即在微米甚至纳米级的微观结构上，3D打印技术所实现的粗糙表面形貌和类骨小梁的多孔结构，能够与骨质实现更好的生物性结合。与以往PEEK材料和光滑实心的金属内植物相比，3D打印技术可以实现更牢固的内植物与骨的界面融合，将传统的“生物惰性”内植物引向了“生物活性”内植物的新阶段^[4-5]。这种“生物活性”表面的本质其实就是组织适配的理念。

随着此类3D打印内植物在关节置换手术、脊柱肿瘤手术和常规脊柱退变融合手术中的广泛应用，越来越多的证据说明3D打印的多孔界面结构在提供充足摩擦系数的同时也保障了组织长入的空间，形成了“我中有你，你中有我”的有机整体^[6]。然而，上述3D打印内植物的组织适配效能尚不足以对抗骨质疏松患者体内不利于骨融合的组织环境。我们仍需要在融合器表面改性赋能的技术工艺上做更多的改进，使之具备更强的促融合甚至抗骨质疏松特性^[7-8]。

2.力学适配：可以打印的“力”，SDS理论与转化实践

在传统的骨科愈合理念中，坚强的内固定是骨折愈合三大要素之一。为维持局部的力学强度稳定，以往骨科医生会追求力学强度较高的内植物材料。随着大家对力学刺激与骨代谢关系的理解不断加深，传统一味追求材料强度理念的弊端逐渐显露出来。

在愈合早期，高强度材料的内植物可能直接造成局部医源性骨折，影响术后组织愈合。愈合后期高强度内植物材料造成的应力遮挡效应屏蔽了骨细胞的力学刺激的感应，与力学调控关系紧密的分子通路如Wnt及整合素家族无法对局部骨代谢进行成骨方向调节，从而导致局部骨吸收^[9-10]。

在脊柱外科领域，椎体间融合器下沉导致植骨融合失败就是比较典型的例子^[11]。针对脊柱融合器下沉问题，脊柱外科医生尝试使用高分子聚合物材料聚醚醚酮(PEEK)替代传统的钛合金假体，PEEK材料的弹性模量大约仅为钛合金实体的1/30^[12]。然而PEEK材料成骨活性较差，有多中心研究报道，尽管PEEK脊柱融合器下沉率比钛合金融合器更低，脊柱融合率并不优于钛合金融合器^[13-14]。其次，PEEK材料的力学强度也并不完全适用于所有患者，对于重度骨质疏松的患者，PEEK材料强度可能仍然过高。如何将组织适配活性和生物力学适配的材料属性相结合，成为了我们需要首先考虑的问题。

通过与材料学、生物力学、机器学习等学科的交叉研究，我们团队首次在该领域内提出“结构(Structure)-密度(Density)-强度(Strength)”理论，通过人工智能规划及3D打印技术优化材料宏观及微观结构，匹配患者椎体骨密度分布以实现最优融合器力学强度，为内植物材料生物力学特性个体化适配提供理论支持。该技术通过优化结构设计在保留钛合金假体促骨融合特性的同时，极大地降低了产品模量，从而将组织适配和力学适配优势相结合。

对于椎间融合术而言，首先需要确定的是，与融合器直接接触的椎体骨性终板及其邻近骨质就是我们的目标结构。在研发早期，团队发现传统的骨密度测量方法不能精准地反映融合节段的骨质疏松程度，根据骨密度预测的骨生物力学强度往往要高于实际情况，相比之下，CT值可以更准确地评估融合节段的骨质疏松情况^[15]。

为了更准确的测量内凹型的椎体终板邻近区域CT值，我们进一步采用人工智能技术实现了对终板邻近骨质结构密度的精准测量。之后，根据经验公式进一步将目标结构骨密度转换成骨强度，也即骨弹性模量，并将此模量作为融合器设计的目标弹性模量^[16]。至此，实现了“结构-密度-强度”的理论闭环。

更进一步的工作难点，在于如何实现符合目标弹性模量的结构设计。如果单纯以人的经验设想来完成设计，效率低，周期长，且模量匹配度低。因此，我们采用机器学习方法，参数化模拟设计目标弹性模量的融合器结构，将整个设计周期缩短到一周以内，且实体钛合金结构的模量与目标模量的差异<10%。

在这个过程中，一个不容忽视的细节在于对融合器屈服强度的把握。一般情况下，融合器的强度会随着模量的降低而降低，如何在实现低模量结构的同时保证足够的强度也是一大难点。一旦融合器强度不够，植入人体后就容易发生融合器碎裂，存在一定程度上的医疗隐患。

为此，我们在同一模量的所有可能结构中，选择其中强度最大的结构作为最终目标结构，并通过了压缩疲劳和剪切疲劳测试。经过长期的临床前测试，我们团队完成了第一款真正意义上力学适配融合器的转化工作，于2023年3月完成了第一例Osteo Match力学适配融合器的临床应用，这款融合器具备比PEEK融合器更低的弹性模量，更好的适配患者的骨质情况。

3.降解适配：时间维度上的生物适配

可降解内植物的研发应用也是近年来的一大热点。其主要的研发理念在于避免内植物二次取出手术带来的额外医疗负担和风险。尽管大部分的骨科内植物可以长期植入体内，依然会有一部分病例由于主观或者客观因素需要进行二次手术取出内植物，患者需要再一次承担手术及麻醉风险与费用，内植物取出困难，取出后再次骨折等风险^[17-18]。

对于椎间融合术而言，除了考虑融合器植入即刻和术后早期的生物适配，还需要考虑时间维度上的长期适配问题。在植骨融合的过程中，早期松散的植骨材料会与邻近终板、融合器界面逐渐形成一个整体。因此，椎体间的生物力学环境在手术后是不断演变的，理论上植骨融合区的骨性组织承担的应力越来越大，需要内植物承担的应力越来越小，最终实现生物替代。如果内植物无法降解，一直保持固定的力学强度，与上述融合过程在时间维度上是不适配的。因此，理论上研发一款能够边融合边降解，与融合过程同频降低力学强度的融合器产品是具有一定临床意义的。

早在2000年，可降解的高分子聚合物Hydrosorb融合器由于出色的动物实验数据而获批进入临床试验阶段，最终由于融合器过早降解导致周围出现骨吸收最终表现出较高下沉率而未能成功应用于临床^[19]。基于生物力学与解剖学的客观环境，以及对失败案例的总结分析，降解适配融合器研发的要求由低到高可分为四条：(1)在愈合初期，植入材料需要保持充足的力学强度以保障融合节段局部力学稳定;(2)在愈合过程中，内植物要逐渐降解，降解产物不能对组织有生物危害，降解的碎片及颗粒也不能落入椎管及神经管的通道内;(3)内植物降解过程及产物可以促进可控制的骨生成及骨长入;(4)内植物降解速度与骨组织长入速度一致，通过形成过渡区域来完成组织-材料替代。

尽管脊柱外科目前没有可降解材料内植物应用于临床，骨科其他领域已经有可降解内植物完成转化或已经开展临床试验。上市应用于临床的产品有应用于足踝外科的MAGNEZIX镁基螺钉^[20]以及应用于运动医学的聚乳酸界面螺钉^[21]。在我国，北京大学第三医院田耘主任主导研发的用于肱骨近端骨折的镁基螺钉，大连医科大学附属医院赵德伟主任主导研发的用于股骨头坏死的镁基金属空心螺钉^[22]，以及深圳中国科学院先进技术研究院秦岭教授研发的用于填补骨缺损的3D打印PLGA支架都开始了早期的临床试验。

尽管在前临床研究中，镁合金^[23]、聚乳酸^[24]、生物陶瓷^[25]等材料的椎间融合器也正在进行大动物测试，这些材料仍然难以在权衡力学强度与降解活性之间的融洽程度，根据目前材料学及工艺水平，在采用可降解材料实现降解适配及组织适配的同时，结合不可降解材料实现力学适配及形态适配的杂化模式的可行性更强，临床安全性也相对更高，可能成为未来的技术趋势之一。

结束语

积土成山，风雨兴焉。从2014年全球首例3D打印假体应用于脊柱肿瘤患者至今已近10年。10年的探索与实践，从广度上看，生物适配型内植物已经开始广泛应用于脊柱外科各类手术。从高度上看，生物适配型内植物研发已经从满足于最初的形态适配，发展到目前的组织学适配及力学适配，并有望在未来实现更高维度的降解适配。依托于医工结合的产学研合作，和数字化骨科的技术优势，相信未来3D打印内植物的研发应用将取得更多成果，为应对老龄化脊柱手术的挑战提供强有力的科技支撑。

作者简介

李危石

(参考相关阅读里面)

邹达

北京大学第三医院脊柱外科主治医师，北京大学外科学博士。主攻脊柱退行性疾病、脊柱畸形以及骨质疏松症的诊断与治疗。

担任中国康复医学会骨质疏松预防与康复专业委员会青年委员;中国修复重建外科杂志青年编委;BMC Musculoskeletal Disorders杂志编委;中国医疗保健国际交流促进会健康数据与数字医学分会会员。

主持国自然基金等课题两项。一作(含共一)发表SCI共17篇，单篇最高被引100余次(WOS统计)。《腰椎融合内固定术患者骨质疏松相关并发症预防指南》执笔人。以主要发明人授权发明专利5项，第一发明人授权实用新型2项。International Journal of Surgery，Global Spine Journal，European Journal of Radiology等杂志审稿人。

何玄

北京大学第三医院骨科博士助理研究员(导师：李危石教授)，香港中文大学骨科博士(导师：秦岭教授，容树恒教授)，北京大学外科学硕士(导师：张克教授)，首都医科大学临床医学学士。

研究领域：生物适配脊柱融合器研发，脊柱融合临床研究，生物材料促进骨缺损牵张成骨研究，生物材料促进前交叉韧带重建腱骨愈合研究。发布第一作者SCI五篇。