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2022-06-29   作者:丁悦 点击量:257 我要说


作者:丁悦

医院:中山大学孙逸仙纪念医院骨外科

一、前言与背景

骨质疏松症是一种以骨量下降和骨微结构破坏为特征的代谢性骨病,可导致骨脆性增加,易于发生骨折[1]。骨质疏松症已成为影响人类健康的常见慢性病,严重危害老年人群的生命健康2018年10月,我国卫健委发布的骨质疏松症流行病学调查结果显示,我国骨量减少及骨质疏松症患者数量已达到3亿以上,65岁以上人群骨质疏松症患病率达到32.0%,其中女性为51.6%[2]。骨质疏松症最严重的并发症是骨质疏松性骨折,常见部位包括桡骨远端、脊柱椎体以及髋部[1]。其中椎体骨折患者骨折后1年的死亡率高于未发生椎体骨折人群[3],其4年生存率仅为50%[4,5]髋部骨折又被称为“人生的最后一次骨折”,患者骨折后1年内死亡率可达20%-30%,总体致残率可达50%[6,7]

1994年世界卫生组织首次提出了骨质疏松症的诊断标准,随着现代医学的发展,骨质疏松症发病机制日渐明确。目前市面上的骨质疏松症治疗药物依照机制分类可分为:骨骼健康基础用药、抑制骨吸收药物、促骨形成药物以及其他机制类药物。尚有许多未上市的新型抗骨质疏松症药物和具有前景的抗骨质疏松症疗法正处在研究阶段。本文将介绍近年来骨质疏松症的治疗现状及新进展。


二、骨质疏松症的治疗现状及新进展

1、骨骼健康基础用药

(1) 钙剂

充足的钙摄入有利于获得理想骨峰值、减缓骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康。成人每日钙推荐摄入量为800mg元素钙,50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为1000-1200mg(50-70岁男性推荐摄入1000mg/d;≥51岁女性及≥71岁男性推荐摄入1200mg/d)。钙的摄入应尽可能通过饮食来实现(我国居民每日膳食中的钙摄入量约为400mg);若饮食中钙摄入不足,可服用钙剂进行补充。在骨质疏松症的防治中,钙剂作为促进骨骼健康的基础用药,治疗时应与其他抗骨质疏松症药物联合使用[8]

(2) 维生素D

充足的维生素D可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒风险。维生素D不足还会影响其他抗骨质疏松症药物的疗效。我国绝经后女性普遍存在维生素D不足状况,55岁以上女性血清25OHD平均浓度为仅18μg/L。成人推荐维生素D摄入量为400IU(10μg)/d;65岁及以上老年人常合并维生素D缺乏,故其推荐摄入量为600IU(15μg)/d,最高摄入量为2000IU(50μg)/d。维生素D用于骨质疏松症防治时,剂量可为800-1200IU/d[8]

2、抑制骨吸收药物

(1) 双膦酸盐

双膦酸盐是焦磷酸盐的稳定类似物,其特征为含有P-C-P基团。是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。双膦酸盐与骨骼羟磷灰石的亲和力高,能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面,进而抑制破骨细胞的活性和功能,从而抑制骨吸收。目前用于防治骨质疏松症的双膦酸盐主要包括阿仑膦酸钠(Alendronate)、唑来膦酸(Zoledronic Acid)等。HORIZON研究表明[9],双膦酸盐治疗可减少40%-70%椎骨骨折和40%-50%髋部骨折,并可显著降低骨质疏松症患者的死亡风险达28%。考虑到双膦酸盐能够在骨骼内长期存留的特点,国内外指南均推荐[10-12],口服双膦酸盐5年,静脉应用双膦酸盐3年后,可考虑进入药物假期,但其间须严格定期评估骨密度变化及骨折风险。双膦酸盐类药物多经肾脏代谢,用药过程中应密切监测肾功能变化,如用药前患者已有慢性肾功能不全应慎用此类药物。该类药物长期使用可能出现罕见的副作用,例如非典型股骨骨折和下颌骨坏死。

(2) 降钙素

降钙素是一种钙调节激素,在人体中由甲状腺C细胞分泌,能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量,减少骨量丢失并增加骨量。同时,该类药物能明显缓解骨痛,对骨质疏松症及其骨折引起的骨痛有一定缓解作用。目前应用于临床的降钙素类制剂主要为依降钙素(Elcatonin)和鲑降钙素(Salcatonin)。与其他抗骨质疏松症药物相比,鲑降钙素在提升骨密度及预防脆性骨折等方面的疗效尚不确切,目前推荐用于缓解骨折围手术期疼痛症状及减轻骨折后废用性骨丢失[8]

(3) 选择性雌激素受体调节剂

选择性雌激素受体调节剂可与骨组织中的雌激素受体结合而抑制破骨细胞的活性,平衡骨重塑,维持机体的骨代谢平衡,对绝经后女性因雌激素水平下降而出现的骨质流失有较好的拮抗作用,代表药物为雷洛昔芬(Raloxifene)。与雌激素不同,此类药物在子宫和乳腺组织中发挥雌激素拮抗剂的作用,故可减少乳腺癌的发生率。大量研究表明[13],雷洛昔芬可降低椎体骨折风险,并提升椎体及髋部的骨密度,但降低非椎体及髋部骨折风险的作用证据不足。

(4) RANKL单克隆抗体

核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜蛋白,其受体核因子-κB受体活化因子(RANK)高表达于破骨细胞及其前体细胞膜。RANK与RANKL结合后激活下游NF-κB和MAPK信号通路促进破骨细胞成熟,增强骨吸收。地舒单抗(Denosumab)是一种可与RANKL结合的人IgG2单克隆抗体,并阻断RANKL与RANK结合进而抑制破骨细胞的形成与功能,抑制骨吸收。已有临床研究证实,地舒单抗在绝经后妇女中,可显著降低椎体、非椎体和髋部骨折的风险。FREEDOM研究表明[14],相较于安慰剂组,地舒单抗可明显增加患者的骨密度,且绝经后女性使用地舒单抗治疗3年后,椎体骨折、非椎体骨折及髋部骨折风险分别降低68%、40%和20%,使腰椎、全髋、股骨颈骨密度提升8.8%、6.4%、5.2%,并可快速、持续地抑制骨转换指标。使用地舒单抗治疗期间须严格按期注射,骤然停药可能导致骨质丢失。地舒单抗在中国于2020年6月获批用于高骨折风险的绝经后妇女的骨质疏松症。

3、促进骨形成药物

(1) 甲状旁腺素相关肽

甲状旁腺素相关肽(PTHrP)是一种多肽类物质,其作用于PTHR1,选择性激活甲状旁腺素1型受体的信号通路后,可促进间充质干细胞向成骨细胞分化、成熟并抑制成骨细胞凋亡,使成骨细胞数量增加,功能增强。PTHR1有两种不同高亲和力的构象,分别为R0和RG[15]。与R0结合时,细胞中环状环磷酸单磷酸腺苷(cAMP)信号传递延长,动物体内高钙血症持续时间延长,导致净骨吸收,而RG构象具有更短暂的cAMP反应,有利于骨形成。PTHrP的代表药物包括特立帕肽(Teriparatide)、阿巴洛肽(Abaloparatide)。相比之下,后者更倾向于与RG结合,并具有很高的亲和力,在成骨细胞表面,导致骨形成增加,而骨吸收增加不明显[15]

特立帕肽是重组人甲状旁腺素氨基端1-34活性片段(rhPTH1-34),是促骨形成药物的代表。VERO研究证实[16],与利塞膦酸钠相比,特立帕肽治疗2年,可显著降低患者椎体骨折的发生率(5.4% vs 12.0%),同时亦可降低临床骨折(4.8% vs 9.8%)和非椎体骨折(4.0% vs 6.1%)的发生率。国内外指南推荐特立帕肽治疗时间不宜超过24个月,停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗,以维持或增加骨密度,持续降低骨折风险。

阿巴洛肽是一种合成的34氨基酸肽,与PTHrP1-34同源性为76%,与PTH1-34的同源性为41%,是继特立帕肽后第二种促骨形成药物。ACTIVE研究证实[17],在为期1.5年的治疗后,阿巴洛肽可显著降低绝经后妇女新发椎体骨折、非椎体骨折、主要骨质疏松性骨折及临床骨折的发生率,并能够显著提升绝经后妇女髋部、股骨颈及腰椎骨密度,且疗效优于特立帕肽。ACTIVE延伸研究证实[18],使用阿巴洛肽1.5年后序贯以阿仑膦酸钠治疗2年,椎体等部位新发骨折风险显著下降,并可使腰椎及髋部骨密度持续上升。与特立帕肽相比,阿巴洛肽治疗后高钙血症的发生率较低(3.4% vs 6.4%),该差异可由阿巴洛肽与R0-PTHR1构象结合的高选择性和与RG-PTH1R构象结合的高亲和力解释。该药于2017年4月由美国FDA批准并上市,用于治疗绝经后骨质疏松症和骨折高危女性,在我国尚未批准上市。

(2) 骨硬化蛋白单克隆抗体

骨硬化蛋白是由骨细胞分泌的一种糖蛋白,可通过拮抗Wnt途径抑制成骨细胞的分化,也可通过RANKL通路促进破骨细胞的激活。罗莫珠单抗(Romosozumab)作为骨硬化蛋白的特异性单克隆抗体,可以高效的中和骨硬化蛋白在骨代谢中的作用,不仅可以上调Wnt途径增加骨形成,还可以阻断RANKL通路降低骨吸收,有效增加骨量。FRAME研究及其延伸研究[19,20],使用罗莫珠单抗治疗1年后序贯以地舒单抗治疗2年,对照组为安慰剂治疗1年后序贯以地舒单抗治疗2年。在第12个月时,治疗组较对照组的新发椎体骨折发生率显著下降(0.5% vs 1.8%);在第24个月时,治疗组的新发椎体骨折发生率持续下降(0.6% vs 2.5%),并可显著提升腰椎和髋部的骨密度,但对髋部或非椎体骨折的风险无显著影响;第36个月时,治疗组的各部位新发椎体骨折相对风险降低(RRR)均显著(椎体骨折为66%、临床骨折为27%、非椎体骨折为21%)。ARCH研究[21],使用罗莫珠单抗治疗1年后序贯以阿仑膦酸钠治疗2年,对照组持续口服阿仑膦酸钠3年。在第24个月时,治疗组较对照组的新发椎体骨折、髋部骨折、非椎体骨折的风险分别下降48%、38%、19%;在第36个月时,治疗组较对照组在维持腰椎及全髋骨密度获益分别增加6.4%和3.4%。然而,罗莫珠单抗治疗存在增加心血管疾病风险的可能,故需谨慎用于有心血管疾病的患者。该药于2019年4月由美国FDA批准并上市,用于治疗极高骨折风险的绝经后女性,在我国尚未批准上市。

4、其他机制药物

(1) 活性维生素D及其类似物

活性维生素D又名双羟维生素D,其不需要肾脏1α羟化酶羟化就有活性,具有提高骨密度、减少跌倒、降低骨折风险的作用,适用于老年人、肾功能减退以及1α羟化酶缺乏或减少的患者。α-骨化醇和骨化三醇是目前应用最广泛的维生素D类似物;艾迪骨化醇对提升骨密度和降低骨折风险的获益优于α-骨化醇[22],目前已经在国外上市,在我国尚未上市。

(2) 维生素K2衍生物

维生素K2是γ-羧化酶的辅酶,在γ-羧基谷氨酸的形成过程中起着重要作用,后者是骨钙素发挥正常生理功能所必需的,具有提高骨量的作用。四烯甲萘醌(Menatetrenone)是维生素K2的一种衍生物,既可促进骨形成,又具有一定抑制骨吸收的作用。国内一项临床研究显示[23],接受45mg/d的四烯甲萘醌或0.5μg/d的阿法骨化醇治疗1年,两组患者在腰椎、髋部及新发骨折等指标方面无显著性差异。

(3) 中药治疗

中医学认为骨质疏松症属于“骨痿”“骨枯”“骨痹”的范畴,其发病机制与肾密切相关,其次是脾胃、肝等,治疗上通常采用补益肝肾、壮骨、益气、健脾等方法。中药治疗骨质疏松症多以改善症状为主。经临床证明可有效改善本病证侯,且药物有效成分较明确的中成药主要包括骨碎补总黄酮、淫羊藿苷和人工虎骨粉。我国指南推荐用于治疗骨质疏松症的中成药包括强骨胶囊、仙灵骨葆胶囊、金天格胶囊、芪骨胶囊、恒古骨伤愈合剂、六味地黄丸、左归丸、右归丸、护骨胶囊、骨疏康胶囊、淫羊藿总黄酮胶囊、骨松宝颗粒、复方鹿茸健骨胶囊等。尽管有文献报道,中药可以在一定程度上提高骨密度,缓解症状,提高血清钙、磷水平,其降低骨折风险的疗效尚无统一定论。近年来,有关服用含有补骨脂成分的中药制剂导致肝损伤的报告较多,故建议有肝病的骨质疏松症患者禁用该类制剂[8,24,25]

5、物理治疗

(1) 脉冲电磁场疗法

脉冲电磁场(PEMF)是近年发展起来的治疗骨质疏松的无创生物物理干预方法,其通过产生特定频率、特定大小的脉冲电流,采用共振效应,改变人体生物电及生物磁场,从而改善骨代谢。它通过影响破骨细胞和成骨细胞的功能进而影响软骨内成骨及骨局部调节因子的表达[26],减缓骨质疏松的发生,具有减轻疼痛、改善骨质和功能预后等作用,疗效肯定,操作方便,无不良反应[27]

(2) 超声波疗法

超声波是一种机械能,具有无痛、易操作、促使药物在皮肤上转移等优点。低强度脉冲超声(LIPUS)能够进入且穿透生物组织,通过机械振动、温热效应在人体组织中产生相当高的热量,达到促进血液循环、缓解局部疼痛、加速代谢、提高肌肉运动能力等疗效。动物研究证实[28,29]LIPUS可通过提高成骨细胞的数量及活性,抑制其向破骨细胞转化,从而减轻骨吸收、维持骨骼结构的完整性,可用于促进骨质疏松性骨折的愈合。

(3) 体外冲击波疗法

体外冲击波疗法是一种兼具声、光、力学特性的高能量高压力机械波,可直接到达人体组织深部,具有裂解硬化骨、松解粘连、刺激微血管再生、促进骨折愈合及软组织修复等作用,其作用原理是通过使成骨细胞感受机械刺激,并将生物刺激转化为生化信号,进一步影响细胞基因表达,进而影响成骨细胞周围各细胞因子的水平,促进成骨细胞的增殖,达到促进局部骨质增加、加速骨折愈合的作用[30,31]

(4) 振动疗法

振动疗法是以振动形式的机械刺激作用于人体骨骼骨细胞增长区,从而使骨细胞生长,骨量增加。研究表明,全身振动疗法可显著提高绝经后骨质疏松妇女的骨密度、改善骨痛,同时增加患者肌力、改善机体平衡能力,降低脆性骨折的风险[32]。该疗法同样能够提升老年男性骨质疏松症患者腰椎和股骨颈的骨密度,并在缓解疼痛、改善功能、提高生活质量方面具有一定疗效[33]

(5) 运动疗法

广义的运动疗法包括力量和阻力训练、有氧运动、高强度运动以及以上多种运动方法的组合。运动疗法可通过增加对骨骼的应力刺激促进骨形成、抑制骨溶解,还可促进骨内血流量增加,促进血钙向骨内输送,诱导破骨细胞向成骨细胞转变,减少骨质丢失、提升骨强度,对骨质疏松起到防治作用[34]此外,运动训练可通过增加本体感觉输入、增强肌力、改善机体协调性,增强患者平衡能力,有助于降低跌倒的风险和骨折的发生率[35,36]

6、新型抗骨质疏松症药物的研发

(1) 组织蛋白酶K抑制剂

组织蛋白酶K(CTSK)是一种广泛存在于骨吸收表面、溶酶体、细胞质小泡中的半胱氨酸蛋白酶,其在破骨细胞中高度表达,并参与I型胶原蛋白和其他骨基质蛋白的降解,促进破骨细胞作用,是骨吸收过程中的一个关键酶。奥当卡替(Odanacatib)是一种选择性CTSK抑制剂,其能够选择性抑制破骨细胞中的组织蛋白酶K活性,降低破骨细胞的吸收功能。LOFT研究表明[37]ODN可显著降低绝经后骨质疏松症妇女椎体、髋部和非椎体骨折风险,并有效提升腰椎和全髋骨密度。然而,但其与心血管事件,特别是中风的风险增加有关,故已经停止研发用于治疗骨质疏松症。

(2) DKK1单克隆抗体

Wnt/β-catenin通路是调节成骨细胞增生、分化与活性的关键通路,在骨骼发育和骨量维持中发挥重要作用。激活经典的Wnt/β-catenin通路可促进成骨细胞增生和活化,诱导骨形成。DKK1是一种分泌蛋白,主要由成骨细胞和成熟骨细胞表达,可通过β-catenin的稳定性来抑制Wnt通路信号传导。DKK1单克隆抗体可靶向DKK1,阻断其对Wnt/β-catenin通路的抑制作用,促进骨形成[38]DKK1抗体对骨质疏松症的治疗目前尚处在临床前研究阶段。

(3) IKKβ抑制剂

RANKL诱导的破骨细胞分化中,NF-κB信号通路活化涉及IkB激酶复合物(IKK)的磷酸化,进而阻断破骨细胞分化。IMD0354是一种IKKβ分子抑制剂,可靶向IKK上游并有效阻断NF-κB信号通路,在体外被证实能够抑制RANKL诱导的破骨细胞分化,损害破骨细胞性骨吸收,同时不影响成骨细胞活性[39]。目前该药对骨质疏松症的治疗目前尚处在临床前研究阶段。

7、抗骨质疏松症治疗的新方法

(1) 肠道菌群移植

肠道菌群与骨骼代谢之间存在密切的关系,肠道菌群可以通过代谢产物(短链脂肪酸代谢调节途径)、免疫途径(T细胞分化调节途径内分泌途径(肠-脑-骨轴激素调节途径)影响骨改建。肠道菌群移植作为一种重建肠道微生态平衡的重要方法,有望用于治疗骨质疏松症[40]。临床研究表明,骨质疏松症患者与健康人群的肠道菌群分析结果存在显著差异,提示肠道菌群失调和骨质疏松症的发生有关[41,42]。动物实验结果显示,调节肠道菌群可调节机体骨量,但尚无临床证据显示其临床疗效。

(2) 间充质干细胞来源外泌体

间质干细胞(MSCs)是一种多能干细胞,被广泛用于再生医学、免疫治疗领域和骨质疏松症的治疗。随着对MSCs研究的深入,人们发现其主要通过旁分泌的细胞外囊泡(EVs),如外泌体,介导细胞间的通讯并发生作用。体外研究证实[43],间充质干细胞来源外泌体(MSCs-Exos)可以通过影响成骨、破骨细胞分化、血管形成和免疫调节等过程,促进骨形成,抑制骨吸收

(3) 抗细胞衰老治疗

细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞状态,由包括端粒损伤、氧化应激、DNA损伤、癌基因激活和其他内源性或外源性触发因素在内的损伤或应激因素诱导。有越来越多的证据,表明细胞衰老在年龄相关性骨量丢失中发挥作用。衰老细胞在体内会不断分泌一系列的致炎因子SASP并导致慢性炎症,伤及周边的健康细胞,诱发各种疾病。细胞衰老及SASP的分泌增加,与成骨细胞分化减少、RANKL水平上调、年龄相关性皮质骨丢失有关[44,45]“抗细胞衰老治疗”有望成为治疗老年性骨质疏松症的新途径。

三、总结与展望


随着各类抗骨质疏松症药物大量涌现及有效应用,骨质疏松症已成为“可防可治”的疾病。目前,国内外指南均推荐骨质疏松症患者在补充充足的钙和维生素D的基础上,选择一种抗骨松药物进行规范治疗。而探索不同机制药物的联合治疗及序贯治疗已成为骨质疏松症防治领域的研究热点。物理治疗在降低脆性骨折风险和促进骨折愈合方面具有一定效果,但无法取代药物治疗。肠道菌群移植、靶向抗细胞衰老治疗等新型治疗方法也在逐步研究和探索过程中。临床医生应全面了解各类骨质疏松治疗药物的作用机制、相关副作用、最佳疗程以及序贯治疗原则,为骨质疏松症患者提供个体化的精准治疗。


作者简介

丁悦

中山大学孙逸仙纪念医院骨外科教授、主任医师、博士生导师、医院医工融合研究中心主任、骨外科副主任。目前担任中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会委员、中国医师协会骨科医师分会骨科基础学组委员、广东省医师协会骨质疏松与骨矿盐疾病工作委员会副主委、广东省康复医学会骨科分会副主委、广东省医师协会骨科医师分会常委、基础学组组长等。曾被公派至德国埃森大学医学院学习,期间获得德国骨外科博士学位。作为项目负责人先后承担二十余项国家级及省部级项目的研究,并在国内外专业杂志上发表论著100余篇,曾获广东省科技进步二等奖、三等奖和广州市科技进步二等奖,广东省“杰出青年医学人才”,广东省“三八红旗手”等荣誉称号。

参考文献





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