强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis, AS）是一种常见的自身免疫性疾病，主要病理特征为慢性炎症与病理性成骨。

近年来，许多学者对AS的发病机制进行深入探讨，提出了包括非折叠蛋白反应、细菌感染等多种学说，对AS发病机制进行解释，但其具体的分子生物学机制，尤其是病理性成骨的分子生物学机制目前仍未阐明。发病机制不清对AS的早期诊治造成很大困难。因此，进一步深入探讨AS发病的分子生物学机制显得尤为重要。

间充质干细胞（Mesenchymal stem cells, MSCs）是一种多能干细胞，具有强大的免疫调节和多向分化能力，是机体内成骨细胞的主要来源。

已有多项研究发现，MSCs成骨分化功能异常与多种自身免疫性疾病患者体内骨形成异常有关。为了深入探讨AS患者病理性成骨的机制，我们以此为切入点，对AS患者骨髓MSCs成骨分化能力进行研究。

第一，我们成功分离并培养、扩增正常人与AS患者骨髓MSCs，通过流式细胞学技术鉴定其表型；

第二，我们通过茜素红实验、碱性磷酸酶实验证实AS患者MSCs成骨分化能力较正常人MSCs显著增强；

第三，为了深入探讨AS患者MSCs成骨分化能力增强的具体分子生物学机制，我们通过进行高通量微流体荧光定量PCR实验筛选差异表达分子，发现AS患者MSCs的促进成骨分化因子BMP2表达显著增加，而其拮抗剂Noggin（一个抑制成骨分化因子）表达显著减少，这提示BMP2/Noggin表达失衡可能是AS患者MSCs成骨分化能力显著增强的重要原因；

第四，为了验证以上结果，我们通过Western Blot和ELISA实验进一步验证，证实AS患者MSCs成骨分化过程中分泌BMP2显著高于正常人MSCs，而Noggin显著低于正常人MSCs，这与上述PCR结果一致，同时BMP2/Noggin下游Smad1/5/8通路和ERK通路显著激活；

第五，为了验证Noggin的作用，我们通过增加外源性的Noggin，发现增加Noggin浓度后AS患者MSCs成骨分化能力能降低至正常水平，提示Noggin表达降低参与其成骨分化能力异常；

最后，为了验证BMP2的作用，我们通过构建干扰BMP2表达的慢病毒，抑制AS患者MSCs中BMP2的表达，发现降低BMP2表达后AS患者MSCs成骨分化能力显著降低，提示BMP2表达增加也参与了成骨分化能力的改变。

综上所述，我们提出AS患者MSCs由于在成骨分化过程中表达促成骨分子BMP2增加而抑成骨分子Noggin减少，BMP2/Noggin间失衡导致Smad、ERK通路激活，最终导致成骨分化能力显著增强，这是AS患者体内病理性成骨的重要机制。

我们进一步推测通过靶向BMP2或Noggin的药物治疗能有效延缓AS患者体内的病理性成骨，具有一定的临床应用前景。本成果已发表于著名杂志Arthritis & Rheumatology （IF=7.764）。

作者简介：

中山大学孙逸仙纪念医院，教授、主任医师、研究员。

沈慧勇，生于1962年，男，54岁。医学博士，中山大学博士生导师，享受国务院特殊津贴专家，中大名医。现任中山大学孙逸仙纪念医院骨外科主任、广东省强直性脊柱炎综合诊治工程技术研究中心主任、广东省脊柱脊髓疾病科研中心主任、中山大学脊髓损伤研究所所长等。学术任职有中华医学会骨科学分会常委、广东省医学会骨科分会主任委员、广东省医师协会副会长、《中华骨科杂志》副主编、《中国脊柱脊髓杂志》常务编委等。长期从事强直性脊柱炎、脊柱肿瘤、脊髓损伤的发病机制和综合诊治研究，已发表相关论文110 余篇，主编《脊髓损伤》著作一部，先后获得国家级、省部级等多项基金资助，目前在研国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项，省部级以上在研项目6项，总经费达2000万以上。