骨化三醇主要通过靶细胞上的维生素D受体发挥作用，可以促进肠道对钙的主动吸收，调节骨转换，促进骨矿化；同时作用于神经-肌肉系统，提高肌力，预防跌倒。

（一）   促进肠钙、磷吸收

　　目前已发现在小肠全段粘膜细胞中都有1,25(OH)₂D₃的受体蛋白，并且在其中以十二指肠的浓度最高。骨化三醇经口服后进入肠粘膜细胞与其受体结合成复合物，影响细胞核内DNA的转录过程，启动钙结合蛋白的合成，并促进钙结合蛋白及刷状缘中的ATP酶的合成，使ATP分解供给能量，最终通过钙结合蛋白将肠道中的钙离子主动转运到浆膜侧，并吸收入血，从而促进钙的主动吸收。

（二）   调节骨转换

　　骨化三醇具有对骨细胞的双向调节作用，能作用于成骨细胞上的维生素D受体，促进成骨细胞分化和分泌骨钙素，增加骨的矿化，促进骨胶原和骨基质蛋白的合成，并能促进转化生长因子β合成和促进胰岛素样生长因子受体的生成，刺激成骨细胞增殖和分化，促进骨基质形成，从而促进骨形成。骨化三醇还可通过促进肠钙吸收，增加血钙浓度，促进骨矿化，加速骨形成。

　　骨化三醇可通过促进肠钙吸收，增加血钙浓度，反馈抑制甲状旁腺激素，抑制骨吸收；并且骨化三醇能直接作用于甲状旁腺1,25(OH)₂D₃受体，直接抑制甲状旁腺激素的分泌，抑制骨吸收。

（三）   提高神经-肌肉协调性

　　已明确，骨骼肌也是活性维生素D的靶器官。临床与实验研究已显示在各种维生素D缺乏的状态中，如骨质疏松症，吸收不良综合症，胃切除后及慢性肾脏疾病时会出现肌会力，肌肉收缩和肌肉松驰异常，特别在老年性骨质疏松症的妇女还显示肌肉力量减弱是这类人除了骨密度因素以外的另一个髋骨骨折的危险因素。

　　骨化三醇能通过基因途径和非基因途径来调节肌肉的钙代谢，促进肌细胞的终末分化，优化细胞的形态，诱导神经生长因子合成，增加肌肉力量，缓解关节及其周围软组织疼痛，提高神经肌肉协调性；同时，骨化三醇可直接作用于控制平衡的中枢神经系统，最终降低老年人跌倒的倾向，降低骨质疏松髋部等骨折的发病率。

 二、骨化三醇防治骨质疏松及其骨折的临床疗效

（一）缓解骨痛、肌痉挛等临床症状

　　骨化三醇通过促进肠道对钙的吸收，升高血钙，迅速缓解骨质疏松患者因低血钙引起的抽筋症状。维生素D代谢物在肌肉一方面通过在肌肉细胞的1,25（OH）₂D₃受体基因作用，另一方面通过在肌肉细胞膜水平上调节Ca⁺⁺通道，蛋白激酶A及C信号转导的非基因途径来影响肌肉的钙代谢。这样就改善了所有这类病人的生活质量，特别是已有骨质疏松危险性的患者除了降低髋骨骨折的危险，对通常由于肌肉无力而引起的“骨痛”或关节周围软组织疼痛,应用活性维生素D类制剂后症状快速缓解，其机理也可按此解释。

老年骨质疏松病人往往会伴有不同程度的骨痛，其原因在于骨吸收增加导致骨质破坏，引起全身性疼痛；骨强度下降导致椎体变形而产生腰背痛，以及骨骼变形，肌肉易于疲劳、痉挛而产生肌膜性疼痛。骨化三醇通过调节骨转换，促进骨矿化，缓解骨骼及腰背疼痛，并能通过增加肌肉力量，缓解关节及其周围软组织疼痛。

一项来自日本的研究发现，236位有骨痛的老年骨质疏松患者，在服用骨化三醇4个月后，各类疼痛的缓解率达到75%，持续用药1年以上，疼痛缓解率则可超过95％。从这个研究，我们可以看到，骨化三醇缓解骨痛的作用虽然不是立竿见影的，但是骨化三醇缓解骨痛的作用却是肯定而持久的。

（二）增加肌肉力量与改善神经肌肉协调性， 降低跌倒发生率

　　跌倒在非脊柱性骨折发生机制中占据了重要的作用，减少骨质疏松性骨折的理想治疗方案不仅应改善骨骼质量，而且还必须降低跌倒的发生率。 骨化三醇对老年人下肢肌力和平衡功能的改善具有独特作用，可以预防老年人跌倒发生。

　　在BISCHOFF研究中，对老年人的远端肢体力量和体内维生素D水平的关系进行了研究，共入选了319名老年患者，其中老年妇女为109名，平均年龄为74.2岁，老年男性为216名，平均年龄为76.6岁，分别测定患者的远端肢体力量和体内维生素D的水平。研究结果显示， 当血清维生素D3水平下降时，其远端肢体力量减退。因此，老年人肌力下降与血维生素D3水平下降相关。

　　最近Gallergher研究了生理性干预措施对预防老年人跌倒的影响。共入选了489名老年妇女，年龄在65-77岁左右，采用随机，双盲和安慰剂对照的研究方法，将入选患者分为四组，其中，两组分别接受骨化三醇0.25μg`每日两次，以及接受安慰剂治疗。随访观察三年，并对两组的跌倒进行了评价。研究结果显示，骨化三醇可以显著降低老年人跌倒发生率。    

（三）治疗骨质疏松症，预防骨折及再次骨折发生

　　骨化三醇通过增加脊柱椎体骨密度，能够显著降低脊柱骨折的发生率。早在1992年Tilyard就已经研究了骨化三醇与脊柱骨折的关系，评价了骨化三醇治疗绝经后骨质疏松的疗效。共入选了622位曾有一处及多处脊椎压缩性骨折的妇女，进行为期三年的前瞻性多中心单盲研究，研究结果如下：相比接受骨化三醇和接受钙剂的妇女，在治疗的第二年和第三年间，接受骨化三醇治疗比接受钙剂治疗的妇女新脊柱骨折率明显减少（第二年每100名患者的一年发生骨折为9.3%比25.0%。第三年每100名患者的一年发生骨折为9.9%比31.5%〈p<0.0001〉。

　　骨化三醇降低非脊柱骨折发生率的作用，主要是通过增加髋部骨密度和降低老年人跌倒率两方面来实现的。在Gallergher研究中，比较各种生理性干预措施对预防老年人骨折的影响。共入选489名老年妇女，年龄在65-77岁左右，采用随机，双盲和安慰剂对照的研究方法，将入选患者分为四组，其中，两组分别接受骨化三醇 0.25μg，每日两次，以及接受安慰剂治疗。随访观察三年，并对两组的非脊椎骨折率进行了评价。研究结果如下：骨化三醇组非脊椎骨折的发生率仅为4.7%，安慰剂组为10.7%，雌激素替代组11.9%，雌激素替代组加骨化三醇联合治疗组的骨折发生率为7.8%^。

　　综上所述，现已证实骨化三醇通过提高骨密度，改善骨质量和降低跌倒发生率，从而降低脊椎和非脊椎骨折的发生率。

三、骨化三醇对骨质疏松性骨折愈合的促进作用

　　多项研究发现： 在骨折愈合过程中，骨化三醇可以有效调节骨细胞活性，通过加强胶原和骨基质修复，从而促进骨折愈合。研究提示，骨折后机体对活性维生素D₃需求增加，而在骨折早期，1,25(OH)₂D₃浓集于病变部位，并竞争性的与骨痂上的受体结合，调节骨和软骨形成的细胞行为，促进骨折愈合。

　　在Seiya等的研究中，通过大鼠闭合性股骨骨折模型分析骨化三醇在骨折愈合过程中的作用。研究发现，骨折后第1天血浆1,25(OH)₂D₃浓度明显下降，持续至骨折后10天，提示骨折后机体对骨化三醇需求增加；术后第5天骨折组的股骨/血浆1,25(OH)₂D₃浓度是对照组的8倍，提示在骨折早期，骨化三醇可浓集于病变部位，调节骨细胞活性，促进骨折愈合。

　　在Kato等的研究中，发现鸡胫骨骨折后形成的骨痂中存在高浓度1,25(OH)₂D₃受体/结合蛋白；同时，在与骨痂上的受体结合时，1,25(OH)₂D₃相对于其它活性形式更具竞争优势。研究结果提示骨化三醇与骨痂上受体的结合具有高度特异性，可竞争性的与骨痂上的受体结合，调节骨和软骨形成的细胞行为，促进骨折愈合。

 　　Fu等在近期的实验研究中发现，去势大鼠骨折时，1,25(O H)₂D₃可通过改善组织形态结构促进骨折愈合，改善骨骼生物力学性能，增加骨骼强度。

四、 骨化三醇骨关节炎治疗中的应用

　　研究提示，在生长中的板样软骨细胞中亦已检测到1,25维生素D₃受体。1,25（OH）₂D₃及24,25（OH）₂D₃能调节软骨生长。Tetlow等研究发现，骨化三醇能有效地抑制前列腺素的生成，减少其对关节软骨的损伤，防治骨关节病变。林华等在临床研究中发现，骨质疏松同时伴有骨性关节炎患者应用骨化三醇，对腰背疼痛及膝骨关节疼痛的缓解均有显著的临床疗效。

五、骨化三醇和其它抗骨质疏松药物的联合应用  

　　联合用药防治骨质疏松症是近年来的新趋势，其目的是为了更有效地降低骨折发生率。目前观点认为，降低骨折率不仅需要提高骨密度，同时应改善骨的质量，增加骨强度，并减少跌倒机会，联合用药则可以从不同的环节发挥多方面的作用，增加骨骼抗骨折的能力。临床研究已证实，骨化三醇与其他药物的联合应用有助于其他单独抗骨质疏松药物的疗效，如骨化三醇与雌激素、降钙素、和阿仑膦酸钠合用，均比单一用药更为有效。

六、骨化三醇的临床安全性

　　补充生理剂量的骨化三醇是非常安全的，即使国际采用0.25ug Bid的剂量也少有严重高钙血症和肾结石的不良反应报道，而目前国内使用的剂量为0.25ug每日一次，在长期使用后无高钙血症和肾结石的发生，因此目前骨化三醇的使用剂量是安全的。

 　　综上所述，骨化三醇在增加肠钙吸收，促进成骨和矿化功能，增强肌力，降低跌倒和骨质疏松骨折发生率方面具有特殊的功效，在骨质疏松骨折围手术期和促进骨折愈合，以及骨关节炎治疗方面亦有重要作用。