有关临床神经修复的文献可谓浩如烟海，但由于各自的材料不同，评价标准不一，往往使人在参考时感到困惑。深度的思考就围绕在影响神经修复效果的因素有哪些？这些影响因素有哪些规律？神经修复效果有哪些评价系统？共识的评价系统通常用哪些评价指标？怎样从统计学的角度来认识评价神经修复效果？鉴于对临床新开发的神经修复材料的严格要求和控制，其临床使用前需经过严格的临床试验研究，其有关的方案往往需经过同行专家的严格论证和政府有关部门的认可，其考虑的角度和方法对我们理解、探讨上述问题很有帮助。故本文试图通过对相关文献进行系统阅读分析来回答这些问题，以便临床参考。可喜的是在过去的20 余年时间内，国内外众多学者已研制出各种各样的神经修复材料，很多材料在动物实验中取得令人振奋的结果，有的已开发成商品应用到临床[1]。我们系统检索了周围神经修复材料临床试验的文献作为目标文献，重点关注他们如何排除各种混杂因素，最终科学可靠的评价周围神经修复效果。
材料与方法
一、文献纳入标准
①国外公开发表的周围神经修复材料临床试验英文文献；②文献中有足够信息提供临床试验的设计及评价方式。排除动物实验、重复研究及内容与研究目的不相符的文献及2004 年12 月31 日前自体神经修复神经缺损文献。
二、方法
计算机检索Pubmed 1990-2010 年关于周围神经损伤修复的临床试验的文章，同时查阅相关文献引用的文章，手检英文杂志的有关文章或摘要。同时检索在美国临床试验信息网站注册的周围神经缺损修复材料临床研究，网址为：http://clinicaltrials.gov。
两位研究者按照预先设计的资料提取表，一位提取和录入资料，另一位核对，缺乏的资料通过电话或信件与作者联系予以补充。最后对资料进行归纳总结。提取的主要资料包括：①试验的基本情况；②试验设计方式、研究时间、修复材料及随访时间；③评价方式及影响因素的分析。
三、目标文献评估程序
1.检索资料中对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。第一及其他研究者交叉核对阅读初评结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的文献，通过所有作者讨论或由第二研究者决定是否纳入。
初检文献1578 篇，经阅读题目和摘要，初筛得到篇147 文献，阅读全文排除116 篇不符合纳入标准的文献（如动物实验、重复研究、内容与研究目的不相符的文献），最终纳入31 篇。另外，检索到2 个神经修复材料临床研究项目在美国临床试验信息网站注册，分别是《This is a Comparative Post-marketing Study of Commercially Available Peripheral Nerve Gap Repair Options》与《Comparing Primary With Secondary Repair of Based on Electrodiagnostic Assessment and Clinical Examination》。
结果
一、为保证观察对象的齐同，几乎所有文献均采用了各自病例纳入与排除标准。
瑞典Lundborg[2]（2004）用硅胶修复正中、尺神经缺损，排除标准为有多处神经损伤病例、有严重的精神疾患以及因语言无法沟通者。荷兰Bertleff 等[3]（2005）用 Neurolac 修复指神经缺损的随机研究中，排除酒精中毒、糖尿病、痛风、胶原性疾病或使用免疫抑制药患者。美国Bushnell等[4]（2008）用Neuragen 修复指神经缺损，排除标准为急性感染、伤口严重污染、生命体征不稳定者及可直接缝合的神经损伤。德国Lohmeyer[5]（2009）用Neuragen 修复指神经缺损，排除标准为酗酒、糖尿病、神经系统疾病及胶原疾病患者。
二、文献中神经修复临床疗效评价指标为物理检查、神经电生理两类方法所衍生。
1.运动功能评定
1954年英国医学研究会（Nerve Injuries Commit tee of the British Medical Research Council，BMRC)制定的肌力评价标准及Highet制定的肌力分级标准，目前临床广泛应用BMRC肌力评价标准[2,6]。Tang[7]（1995）采用Zachary- Holmes改良Highet法评定静脉导管修复尺神经、正中神经功能恢复情况。
捏力计和握力计等计量器材可以对相应的肌肉力量进行定量测定，比较临床效果常用患侧与健侧肌力的百分比例来表示。Tang[7]采用静脉导管修复4 条尺神经、2 条正中神经，随访2.5-3.5 年握力可恢复健侧55-110%。瑞典Lundborg 等[8]（1997）比较硅胶管和直接缝合两种方法修复腕部正中、尺神经缺损，术后测定拇外展、示指外展肌力评价正中、尺神经肌力恢复，两者无明显差异。
2.感觉检查
文献使用的感觉功能评定量表有：BMRC评定标准、Mackinnon-Dellon标准 、Battiston改良Mackinnon-Dellon法、美国手外科指南感觉分级法等，BMRC感觉功能评定标准最常用。加拿大Mackinnon[9]（1990）用(polyglyco lic acid,PGA)导管修复3cm以内感觉神经缺损病，随访（平均22.4月）采用Mackinnon-Dellon法对s2PD评定，优良率达88%。美国Weber等[10]（2000）用PGA导管修复98例（136条）指神经缺损，随机采用PGA管和传统方法修复，随访亦采用Mackinnon-Dellon标准，该研究为目前规模最大的前瞻性、多中心的随机临床试验。美国手外科协会所也根据2PD制订的评级标准，Bushnel采用改良美国手外科指南分级法对采用Neuragen修复指神经缺损患者进行术后感觉功能评定[4]。
其他的感觉神经评价法如Semmes-Weinstein（SW）单丝触觉试验 [7]、von Frey试验也常见。美国Bushnell等[4]（2008）采用Neuragen修复指神经缺损，除采用2PD外，还选用SW检查、DASH评分(Disabilities of the arm, shoulder and hand)。英国Pereira[11]（1991）变性肌桥与直接缝合修复指神经缺损，用 Von Frey试验、5g和10g力针刺试验、不同质感砂纸感觉试验都作为次要观察指标进行了对比。更有甚者，瑞典Aberg(2009) [6]对切取小椭圆形的皮肤切片对感觉神经肽进行形态学评估。温度觉、震动觉、Moberg触觉识别评定等检查方法也有见用于管桥修复神经缺损病例。
3.植物神经系统麻痹及营养障碍
Pereira等（1991）[11]变性肌桥与直接缝合两种方法修复指神经缺损，出汗、指腹萎缩、指甲生长也作为次要观察指标进行了记录。
4.神经修复后疗效的综合评价
Lundborg 等（1990）、Wangensteen[12]采用硅胶管和胶原管修复神经缺损后，用Tinel 征（新生感觉纤维有叩击痛）来判断神经再生。巴西Braga-Silva[13]用硅胶管修复正中、尺神经缺损，采用Chanson 量表（1976）进行功能评价。瑞典Lundborg[2]（2004）对正中、尺神经缺损随机进行硅胶管及直接缝合法修复，采用Rosen- Lundborg 量表评价。瑞典Aberg 等[6]使用可吸收的聚羟基丁酸酯（resorbable poly(R)-3- hydroxybutyrate PHB）移植修复正中、尺神经，使用该法进行功能评价。美国路易斯安那大学卫生科学中心在美国及英国BMRC 的基础上，也制定了运动感觉功能评分（2003,LSUHSC）[14]。此外，还有不少学者采用主客观综合量表进行评估，美国Chiu 等(1990)采用问卷的形式进行评估(如：功能是否满意？手术是否满意？手术部位是否疼痛及功能障碍？是否需要再手术？) [15]。
5.神经电生理检查
2010 年伊朗Isfahan 医科大学在美国NIH 注册临床试验修复正中、尺神经切割损伤，电生理检测运动、感觉NCV 和EMG。正中神经检测肌肉为拇短展肌(APB)，尺神经选用小指展肌(ADM)，EMG 评定分为4 级。2004 年瑞典Lundborg[2]对30 例腕部及前臂远端正中神经、尺神经损伤随机进行硅胶管及直接缝合法修复，神经电生理作为次要评价指标选择神经传导速度、波幅（感觉、运动）、运动神经潜伏期进行评价。
三、大多专门设计了临床应用安全性的评价指标及相应方法
荷兰Bertleff 等[3]（2005）在用 Neurolac 修复指神经缺损的随机、多中心前瞻性研究中，观察的不良事件包括局部异物反应、炎症、肿胀、感染、出血、伤口愈合情况、痛性瘢痕、导管取出、感觉过敏、过敏反应。美国Karabekmez[16] （2009）使用新上市的去细胞同种异体神经AVANCE 修复指神经缺损，安全性观察指标仅仅包括观察局部疼痛、感染、排斥、移植物取出。
四、非常重视将统计学内涵贯穿于研究观察的过程中
随机对照临床试验:Weber 等（2000）[10]用PGA 修复指神经缺损，共纳入98 例（136 条）患者。随机纳入研究、对照组，分别用PGA 和传统方法修复。Bertleff 等[4]用Neurolac 修复≤2cm 指神经缺损的前瞻性随机对照研究，其病例选择、评价方法与Weber 等的研究相似。他们主要区别在于Bertleff 按照神经缺损长度分为≤4mm、4—8mm、＞8mm 三组进行分层随机。瑞典Aberg 等（2009）[6]对PHB 修复正中、尺神经缺损的试验中，电脑随机分配入组（PHB 组及直接缝合组）。美国Axogen公司（2009）在NIH 注册了一项不同材料修复指神经的随机对照试验，该研究拟纳入165 名受试者，用同种异体去细胞神经Avance 或其它可降解神经导管修复指神经，比较各组神经功能恢复情况。
非随机同期对照试验:美国Chiu（1990）[15]用传统治疗法为对照，静脉导管为试验组修复感觉神经缺损来比较研究。
历史性对照研究:Monacelli 等（2002）对3 例正中神经及尺神经急性损伤使用静脉移植修复，并对病人随访，与自体神经移植历史数据比较 [17]。
讨论
1.影响因素的同质只能来源于入选病例的相对齐同。
周围神经修复临床疗效的有效性评价，首先考虑的就是神经修复效果因素多、环节复杂的实际情况。常见的影响因素包括年龄：Lohmeyer 等[18]对90 例4 岁到88 岁患者上肢神经损伤术后随访，发现20 岁以下效果明显优于50 岁以上者。Terzis 等[19]认为年龄小于25 岁时修复效果会比较好。
损伤性质和程度： Murovic 对1837 例上肢神经损伤患者随访发现正中神经、桡神经切割伤的优良率可达91%，尺神经为73%。Secer 等[20]对455 例枪伤或弹片伤尺神经损伤患者随访优良率不到32%。
损伤部位：Secer[20]对455 例尺神经损伤患者随，高位损伤优良率15.06% 、中部29.60%、低位49.68% 。
受损神经：Murovic[14]指出桡神经、正中神经缺损移植修复优良率可达86%、75%，而仅为尺神经为56%。Ruijs 等指出，尺神经修复术后运动功能恢复几率比正中神经低约71%。修复时机：神经损伤超过1 年才修复者预后不佳[21]。肌肉在失神经营养后1.5 至2 年肌萎缩将不可逆，Barrios 等[22]建议在受伤后3 个月内移植神经进行修复最佳，最好不要超过1 年。缝合张力和神经缺损的长度：Sunderland 证实，在张力下缝合神经，血循障碍影响神经纤维再生及功能恢复。Haase 等[23]认为自体神经移植修复长度不超过5cm 时效果比较理想。修复材料：同样对于舌神经、下牙槽神经，Pogrel等采用PTFE 管修复7 例患者，5 例无效。而Farole 使用 NeuraGen 修复3 例下牙槽神经、6 例舌神经缺损， 8 例达到优良。辅助治疗：促神经再生的药物、术后理疗、高压氧、功能锻炼等辅助措施对促进神经再生和功能恢复也有一定作用。疗效评价方法： Battiston 等[24]根据s2PD 评定优为＜15mm、良＞15mm、差（测不到），而Bushnell 等[4]根据s2PD 评定优＜6mm、良6-10mm、中11-15mm、差＞15mm。故同样的临床研究使用不同的评价法，优良率可完全不同。随访时间：Ruijs 指出正中神经、尺神经神经修复术后3 年才可见明显功能恢复，而Rosen 认为需要5 年[25]。此外，病人全身营养状况及精神状态，也关系着神经功能恢复。外科医师的显微缝合技术水平也直接影响着神经功能恢复的预后。正是由于各种影响因素和干预因素在综合疗效结果内的权重量化关系尚不清楚，要比较就要尽量齐同，至少要排除干扰权重大的影响因素。虽然临床试验设计在限制的时空条件下不可能做到所有因素齐同，但可通过设置入选条件和排除条件可使遴选病例达到最大程度的齐同。这就为临床医生去观察分析判断某些临床疗效报告是否科学可靠提供了一个最基本的思路。
2.神经修复效果需采用合理、国际公认的神经功能评定方法、严格的符合要求的随访来进行科学评价又成为了另一个不可或缺的指标。有效性是对神经修复效果的核心评价，而有效性需要通过具体指标来体现。Vordemvenne 等曾使用DASH 评分、Rosen-Lundborg 评分以及Highet 评分对正中神经损伤直接接缝合和自体神经移植后长期随访，发现这三种量表评分结果是一致的，推荐使用DASH及Rosen-Lundborg 功能评分[26]。Lohmeyer 等对372 例上肢神经损伤患者进行随访，在考虑到临床日常工作的实际情况，认为s2PD、Tinel’s 征以及握力检查是评价上肢神经损伤修复后再生情况的最简便方法[27]。Aberg 等（2007）[28]将各种评价方式对正中神经完全损伤组和健康人组进行检查，通过统计分析，作者认为2PD、BMRC 感觉评分、徒手肌力测定、问卷量表（如DASH，4 问题表格）以及操作测量表（如Assessment of motor and process skills performance test (AMPS)测试，Sollerman 第4、8、10 手功能评定法）、肌电图有较高的效度与信度，推荐使用。所阅读文献内可看出BMRC 与Mackinnon-Dellon 感觉评定标准为感觉功能评定常用观察指标。运动功能评定方法如BMRC 评定、AMPS 测试、Sollerman（4、8、10）信度高，而问卷量表（如DASH，4 问题表格）为主观量表，不能客观评价神经再生情况，故BMRC 法评定神经运动功能应为首选。Rosen-Lundborg 仅适用于正中神经和尺神经，且观察指标多、过于复杂，不方便开展与推广。Chanson 量表包含运动、感觉和疼痛3 个模块，评估相对简单易行。此外，美国Louisiana 州立大学医学中心神经功能评定法也易于推广。肌电图也可作为客观疗效指标来判断神经功能恢复情况。但神经的解剖学变异及生理学因素等影响可使电生理检查的结果与临床检查的结果出现差异。所以，大多学者认为不能单纯只使用EMG 评价神经再生情况，建议选择性使用
3.评价临床疗效时，应以临床修复安全性为前提。
除已获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA)批准和/或欧洲Conformit Europe(CE)认证应用于临床的某些材料（如NeuraGen、NeuroMatrix、NeuroFlex、Neurotube、Neurolac、Avance），所有新材料均必须经过严格的临床试验。临床试验方案需考虑所有影响评定有效、安全性的变量因素，并符合所在国的相关法规并为同行专家认可。这样，试验的安全、有效性结论才可作为材料临床应用的法理基础。
植入物长期留在体内代替组织或器官, 其安全性直接关系到患者的生命安全，故首先需要保证该种材料的安全性，才是有效性。从所阅读分析的文献来看目前仅能通过临床实践长期观察证明该种材料的安全性，因为文献仅是对材料应用的局部进行了观察，且均为临床的短期试用，是安全评价的第一步,仅初步证明此种生物材料相对安全和有效，只有对患者局部和全身无影响才是真正意义上的安全。临床医生在评估神经修复效果时，将临床安全性作为前提就成为了科学评价的基础。
4. 科学评价神经临床修复疗效必须充分尊重统计学规律。
理论上的随机双盲对照前瞻性临床试验应是最理想的。同期非随机试验、历史对照试验及单组目标值试验检验效度尽管逐渐下降，但在特定情况下也并非完全被排除。瑞典Aberg 等（2005）[6]对PHB 修复正中、尺神经缺损的试验中，电脑随机分配入组（PHB 组及直接缝合组），由于严格的临床试验方案，导致入组例数仅有12 例，结果无法对混杂因素的进行分层分析。因此，由于客观存在的问题及伦理道德因素，可能无法进行随机对照双盲的临床试验，同期非随机对照临床试验及历史对照研究同样具有重要价值。关于对照的设置，由于伦理学或者可操作性的考虑，采用安慰治疗（不缝合组）作为对照往往在临床实践中不可行。因此，在临床设计时，往往更多地采用疗效确切的阳性对照，即与已经被批准上市的、具有确切临床效果的同类材料进行对比（自体神经移植/直接缝合等）。有对照就有比较，有比较才能客观科学的评价。这也就为临床医生怎样才能科学的评价别人的临床疗效报告和总结分析自己的临床疗效提供了一把客观尺度。
结论
周围神经修复的临床修复疗效的科学评价需以临床修复的安全性为前提，有效性评价在各种影响因素和干预因素在综合疗效结果内的权重量化关系尚不清楚的情况下，要看观察对象的齐同性，至少要看是否已排除干扰权重大的影响因素。虽然临床上在限制的时空条件下不可能做到所有因素齐同，但可通过设置入选条件和排除条件可使遴选病例达到最大程度的齐同。神经修复效果采用合理、国际公认的神经功能评定方法、严格的符合要求的随访，科学合适的方法收集疗效信息（如适当的随访方式和疗效观察指标），并符合统计学规律是科学评价的重要构成。

参考文献
[1] 何波，朱庆棠，刘小林.周围神经移植物的临床应用进展.中华显微外科杂志，2010，22：256-261.
[2] Lundborg G, Rosen B, Dahlin L,et al. Tubular repair of the median or ulnar nerve in the human forearm:a 5-year follow-up. J Hand Surg[Br],2004,29,100-107.
[3] Bertleff MJ, Meek MF, Nicolai JP. A prospective clinical evaluation of biodegradable Neurolac nerve guides for sensory nerve repair in the hand. J Hand Surg [Am],2005,30:513–518.
[4] Bushnell BD, McWilliams AD, Whitener GB,et al. Early clinical experience with collagen nerve tubes in digital nerve repair. J Hand Surg Am,2008,33(7): 1081-1087.
[5] Lohmeyer JA, Siemers F, Machens HG, et al.The clinical use of artificial nerve conduits for digital nerve repair: a prospective cohort study and literature review. J Reconstr Microsurg,2009;25: 55-61.
[6] Aberg M, Ljungberg C, Edin E,et al. Clinical evaluation of a resorbable wrap-around implant as an alternative to nerve repair: a prospective, assessor-blinded, randomized clinical study of sensory, motor and functional recovery after peripheral nerve repair.J Plast Reconstr Aesthet Surg,2009,62: 1503-1509.
[7] Tang JB. Vein conduits with interposition of nerve tissue for peripheral nerve defects.J Reconstr Microsurg,1995,11:21–26.
[8] Lundborg G, Rosen B, Dahlin L,et al. Tubular versus conventional repair of median and ulnar nerves in the human forearm:early results from a prospective,randomized,clinical study. J Hand Surg,1997,22A: 99-106.
[9] Mackinnon SE, Dellon AL. Clinical nerve reconstruction with a bioabsorbable polyglycolic acid tube. Plas reconstr surg,1990, 85:419 -424.
[10] Weber RA, Breidenbach WC, Brown RE,et al. A randomized prospective study of polyglycolic acid conduits for digital nerve reconstruction in humans. Plast Reconstr Surg,2000,106:1036-1045.
[11] Pereira JH,Bowden RE,Gattuso JM, et al. Comparison of results of repair of digital nerves by denatured muscle grafts and end-to-end sutures. J Hand Surg,1991,16B:519-523.
[12] Wangensteen KJ, Kalliainen LK. Collagen Tube Conduits in Peripheral Nerve Repair: A Retrospective Analysis. Hand (NY). 2009, 24 [Epub ahead of print].
[13] Braga-Silva J. The use of silicone tubing in the late repair of the median and ulnar nerves in the forearm. J Hand Surg [Br],1999,24:703–706.
[14] Murovic JA.Upper-extremity peripheral nerve injuries: a Louisiana State University Health Sciences Center literature review with comparison of the operative outcomes of 1837 Louisiana State University Health Sciences Center median, radial, and ulnar nerve lesions.Neurosurgery,2009,65:A11-17.
[15] Chiu DT, Strauch B. A prospective clinical evaluation of autogenous vein grafts used as a nerve conduit for distal sensory nerve defects of 3 cm or less.Plast Reconstr Surg,1990,86: 928-934.
[16] Karabekmez FE, Duymaz A,Moran SL. Early clinical outcomes with the use of decellularized nerve allograft for Repair of sensory defects within the hand.Hand,2009,4: 245-249.
[17] Monacelli G, Spagnoli AM, Cigna E, et al. Use of vein grafts in emergency in peripheral nerve defect. Minerva Chir. 2002,57:377-481.
[18] Lohmeyer JA, Sommer B, Siemers F, et al. Nerve injuries of the upper extremity-expected outcome and clinical examination. Plast Surg Nurs. 2009 ,29(2):88-93.
[19] Terzis JK, Kokkalis ZT. Outcomes of secondary reconstruction of ulnar nerve lesions:our experience. Plast Reconstr Surg. 2008,122(4): 1100-1110.
[20] Secer HI, Daneyemez M, Tehli O, et al. The clinical, electrophysiologic, and surgical characteristics of peripheral nerve injuries caused by gunshot wounds in adults: a 40-year experience. Surg Neurol,2008,69:143-152.
[21] Amillo S，Mora G.Surgical management of neural injuries associated with elbow fractures in children. J Pediatr Orthop,1999,19:573-577.
[22] Barrios C, Amillo S, de Pablos J,et al.Secondary repair of ulnar nerve injury: 44 cases followed for 2 years. Acta Orthop Scand, 1990,61: 46-49.
[23] Haase J, Bjerre P, Simesen K. Median and ulnar nerve transections treated with microsurgical interfascicular cable grafting with autogenous sural nerve. J Neurosurg,1980,53:73-84.
[24] Battiston B, Geuna S, Ferrero M,et al. Nerve repair by means of tubulization: literature review and personal clinical experience comparing biological and synthetice conduits for sensory nerve repair. Microsurgery,2005,25, 258-267.
[25] Ruijs AC, Jaquet JB, Kalmijn S, et al. Median and ulnar nerve injuries:a meta-analysis of predictors of motor and sensory recovery after modern microsurgical nerve repair.Plast Reconstr Surg,2005,116(2):484-494.
[26] Vordemvenne T, Langer M, Ochman S, et al. Long-term results after primary microsurgical repair of ulnar and median nerve injuries. A comparison of common score systems. Clin Neurol Neurosurg. 2007,109: 263-271.
[27] Lohmeyer JA, Sommer B, Siemers F,et al. Nerve injuries of the upper extremity-expected outcome and clinical examination. Plast Surg Nurs. 2009,29(2):88-93.
[28] Aberg M, Ljungberg C, Edin E, et al. Considerations in evaluating new treatment alternatives following peripheral nerve injuries: a prospective clinical study of methods used to investigate sensory, motor and functional recovery.J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2007;60: 103-113.