富血小板血浆(Platelet rich plasma, PRP)作为膝骨关节炎非手术治疗的重要方式，主要通过全血离心抗凝获得含有高于基线水平的血小板、生长因子、蛋白质等成分的自体血浆制剂^[1]，以提供可供组织修复的再生刺激，在关节腔内注射治疗膝关节骨关节炎取得了特定的疗效。但目前富血小板血浆的制备、用法缺乏统一的标准，对关节软骨的作用机制未完全明确，也引发了一定的争论。本文将从PRP治疗膝关节骨关节炎的疗效、不同治疗方式效果对比、影响因素、机制研究、流程管理、总结及展望六个方面回顾2021年在PRP治疗膝关节骨关节炎方面的最新进展。

PRP治疗膝关节骨关节炎的疗效

在临床研究中，大量研究报道PRP治疗膝关节骨关节炎的疗效，未得到一致的结果。Bennell等人在JAMA发表的随机安慰剂对照研究纳入了288例患者，未发现PRP与安慰剂在症状和MRI评估软骨体积方面有显著性差异^[2]。Dório等人的双盲随机对照研究也未发现PRP优于安慰剂^[3]。而支持PRP效果的研究较多，Sun等人的单针剂RPR研究^[4]、Rai等人的两针剂PRP研究^[5]、Moton等人的三针剂PRP研究^[6]均在早期膝关节骨关节炎患者中获得了疼痛缓解和功能的改善，但他们的研究均为单臂研究，证据等级较Bennell和Dório的研究略低。Li等人^[7]、Nie等人^[8]、Mclarnon等人^[9]的三项系统回顾(分别纳入了12项、21项和8项研究)均支持PRP注射有利于膝关节骨关节炎的疼痛缓解和功能改善。尽管获得阳性结果的研究较多，但大多研究证据级别较低，未来需要更多高证据等级的研究，以明确PRP对膝关节骨关节炎的治疗效果。PRP在不同研究中结果的相互矛盾可能是PRP制备和治疗的定义不明确和缺乏标准化的结果。迄今为止，关于PRP的最佳制备、组成、用量和活化等方面尚未达成共识，导致PRP产品的含量和性能存在差异。此外，文献中结果不一的原因也可能是膝关节骨关节炎疾病本身的异质性等多因素复合影响的结果。

PRP与其他治疗方式效果对比

在PRP与其他治疗方式效果比较方面，关节腔内注射PRP在缓解疼痛和改善膝关节功能方面取得了更好的效果。Baki等人对比了PRP与NSAIDS和软骨保护药物的效果，除疼痛和功能方面的改善更大外，超声还提示PRP组6个月随访髁间区软骨厚度显著增加^[10]，提示PRP对软骨合成代谢存在刺激作用。在PRP与其他关节腔内注射药物治疗效果比较中，尽管有少量阴性的结果，如在Li等人的研究中虽然可以显着改善膝关节OA患者的临床结果，但与透明质酸(hyaluronic acid，HA)相比PRP并不更有效^[11]，大量研究支持PRP效果优于以HA为代表的传统关节腔内注射药物。Raeissadat的随机对照研究^[12]对比了PRP、富生长因子血浆(Plasma Rich in Growth Factor, PRGF)、HA和臭氧关节腔内注射效果，其中臭氧注射见效快，近期疗效(2个月)较好，但疗效不持久，6个月随访时PRP、PRGF、HA均优于臭氧，但只有PRP和PRGF组的患者症状改善持续了12个月。Jalali等人^[13]和Park等人^[14]对比PRP与HA的疗效的研究，取得了与Raeissadat相似的结果。

在效果比较之外，也有大量学者探究PRP与HA为代表的传统治疗方式联合能否提高其治疗效果。Palco的回顾性研究^[15]比较了单独使用PRP与PRP联合HA，两种治疗方法的使用均可有助于减轻轻度至中度膝关节骨关节炎患者的疼痛，PRP联合HA在改善膝关节活动度和功能方面表现出更好的效果。Xu等人的随机对照试验^[16]也认为PRP联合HA比单独使用PRP或HA更有效。Sun等人的随机对照研究^[17]在缓解疼痛方面也得到了类似的结果。Aw等人^[18]系统回顾了10项研究(7项RCT和3项队列)的983名患者，与单独使用PRP治疗相比，PRP联合透明质酸获得了更低的疼痛评分以及更好的膝关节功能，同时不良事件较PRP单独治疗更少。PRP和HA可通过降低IL-6和MMP-13以促进软骨再生并抑制炎症。当PRP与HA联合使用时，HA对细胞外基质的润滑和支持可能使PRP在功能和缓解疼痛方面获益^[19]。Xu等人也提出PRP和HA联合治疗中HA可能减轻白细胞诱导的氧化应激和蛋白水解酶，改善膝关节的微循环，进而减轻疼痛和肿胀等局部副作用^[19]。需要更多高质量的RCT研究以明确PRP与HA联合治疗的效果，包括PRP与HA的比例、HA的浓度是否能够对效果产生影响，结果值得我们关注。

除PRP联合HA外，也有学者对PRP联合其他治疗的效果进行探究，Huang等人^[20]在家兔动物实验中提出PRP联合臭氧可能比单独使用两种药物取得更好的效果。Zhang等人发现HTO联合PRP较单独行HTO能够在缓解疼痛和改善功能获得更好的结果^[21]，同时较单独HTO可进一步改善最小内侧膝关节间隙宽度。这些研究可能为拓宽PRP的使用适应症、提高治疗效果提供参考。

影响PRP治疗膝OA的因素

1 三针剂PRP较单针剂、两针剂效果更持久

目前PRP根据厂商制作方式不同，主要有单针剂、两针剂、三针剂等剂型。Subramanyam等人^[22]的随机对照试验比较了单针剂、两针剂、三针剂PRP效果，所有三组在每随访节点较基线均表现出统计学意义的功能的改善，6个月效果最佳随后略有下降，但在三针剂组中下降最小，且在一年时三针剂组效果较其他两组有统计学差异。Yurtbay等人的随机双盲安慰剂对照试验^[243]比较了单剂PRP、单剂盐水、三针剂PRP和三针剂盐水，其中PRP组获得了更好的功能评分，在6个月时多针剂表现出较单针剂更好的治疗效果，至24个月时多针剂组与单针剂组统计学差异消失。Hong等人^[24]系统回顾分析了23项随机对照研究，发现单针剂和三针剂短期(3个月内)效果无差异，三针剂在6个月以上时效果更好。

2 贫白PRP较富白PRP具有一定的优势

既往研究认为，中性粒细胞可以释放促进分解代谢的MMP-9等因子，表明关节腔内注射的高白细胞可能会引起关节炎症反应。Uchino等人发现^[25] PRP中中性粒细胞的低百分比与疼痛和功能改善显着相关。Belk的系统回顾^[26]也支持贫白PRP能够获得更好的主观功能评分。Abbas系统回顾了23项研究以比较PRP中白细胞浓度对PRP效果的影响^[27]，发现在优选概率排名曲线中贫白PRP优于富白PRP，但在膝关节骨关节炎结局测量中没有显著差异。Kim等人系统回顾了32项研究^[28]，富白PRP注射后局部不良反应的风险增加。

3 PRP中血小板的浓度是疗效的预测因素

Kikuchi等人^[29]分析了124名接受单次注射贫白PRP患者的临床效果，多变量逻辑分析提示PRP的浓度可能是其疗效的预测因素。Bec等人^[30]也认为PRP生物学特征中更高含量的血小板可能是临床反应的预测因素。Uchino等人还发现全血中和PRP中未成熟血小板的百分比均与VAS评分的改善密切相关^[31]，尽管未成熟血小板的功能和其在膝关节骨关节炎中的作用机理研究较少，但这些研究提示改进PRP离心提纯方式，以提高血小板浓度，可能对提高PRP效果至关重要。

4 患者的软骨损伤状态

Saita等人回顾了517例接受三针剂贫白PRP治疗的患者^[32]，在6-12个月内患者结果显著改善，有效率约为60%，其有效性取决于膝关节骨关节炎的严重程度。研究提示，软骨损伤KL分级1级和2级较3级可获得更好的效果，Sun等人的研究认为1级较2级疼痛减轻更大^[7]，而Yurtbay等人的随机双盲安慰剂对照试验则认为2级能获得更好的效果^[26]。可以肯定的是PRP在早期骨关节炎中效果好于晚期骨关节炎，但对于软骨损伤状态的最佳适应证目前尚未有统一的结果。

PRP治疗的机制研究

在动物实验中，Sun等人^[33]发现PRP能够上调miR-337和miR-375的表达，进而提高大鼠压痛和热痛的阈值。PRP降低了MMP-13、Bax和炎症因子(如IL-1β、IL-18和TNF-α)的mRNA表达水平，并增加了2型胶原蛋白和抗凋亡Bcl-2的表达水平。Lacko等人的单中心单臂研究^[34]纳入了40例患者，除缓解疼痛和改善膝关节功能外，还发现患者血清中促合成代谢标志物(如COMP、BMP-2和 2型胶原蛋白)增加，同时促炎生物标志物(如Eotaxin、MCP-1和 MMP-13)减少，这可能是PRP全面抑制炎症过程，促进软骨形成的结果。

Zahir等人根据患者注射后效果及PRP体外检测结果以期建立PRP体外评估系统^[35]。结果提示效果改善患者相对于无效果患者的PRP中IL-7略有增加，可能导致抑制TNFα诱导的IFNα/β和IFNγ信号传导，导致巨噬细胞和成纤维细胞中NF-κB相关通路的抑制。Liu等人提出^[36]血小板CD226的缺失可能会破坏巨核细胞/血小板的稳态，降低了PDGF和PF4生长因子等α颗粒的分泌；MK/血小板中的核糖体蛋白和功能也明显下降，降低了PRP对软骨损伤的保护作用，提示CD226是血小板中调节其正常生长和功能的关键分子。这些研究提示了PRP对患者关节软骨具有复杂的细胞和基因依赖性作用，对其修复靶向机制的进一步研究可能获得更好的治疗反应。

PRP关节腔内注射的流程管理

埃默里大学健康管理中心在2021年3月发表了PRP的治疗指南^[37]，包括PRP关节腔内注射治疗膝关节骨关节炎以及PRP用于肌腱修复等方面。在用于治疗膝关节骨关节炎方面，他们提出如下建议：①使用 MRI 或超声结果来确定注射次数。通常医生会建议进行1到3次注射。②如果在膝关节注射了PRP，需休息 24 小时，然后可以恢复正常活动。③注射前 7 天和最后一次注射后 6 周内不要服用抗炎药物，如布洛芬、萘普生、双氯芬酸等。对乙酰氨基酚是允许使用的，止痛药将根据需要有医生在注射当天开具。④常规阿司匹林方案(81mg/天)是可以的。

总结及展望

PRP作为新型生物制剂中的代表收到了广泛的关注，有学者分析google搜索中PRP治疗骨关节炎搜索频率发现，公众对于PRP治疗膝关节骨关节炎的兴趣逐渐增加^[38]。PRP在治疗膝骨关节炎临床应用中取得了一定的效果，近年来，对PRP研究的文献数量逐年上升，但其中以meta分析和单臂研究居多，高质量的随机对照研究相对较少。目前PRP的制备和治疗缺乏标准化流程，需要进一步研究以评估治疗反应，了解PRP在骨关节炎治疗中的作用机制，优化和规范PRP制备和治疗流程，以获得更好的治疗效果。因此未来几年，我们工作的重点是进行多中心研究，来探索这几方面的问题。

作者简介

刘培来，医学博士，主任医师、教授，博士研究生导师。擅长髋膝关节初次置换及翻修术、肩膝关节运动损伤关节镜治疗，精通截骨、单髁置换治疗膝关节骨关节炎的保膝手术，已有二十余年的临床经验。赴加拿大University of Regina及美国纽约Beth Israel 医学中心访学2年，多次赴北美、欧州、日本等国家进行访问和学术交流。

现任山东省康复医学会骨与关节专科分会主任委员，中国医药教育协会骨科规范化培训山东基地主任委员，山东省医学会骨科学分会委员，山东省医学会运动医疗分会委员，山东预防医学会骨与关节疾病防治分会副主任委员，山东省医师协会骨外科医师分会肩肘外科学组副组长，吴阶平医学基金会骨科学专家委员会山东省分会副主任委员，山东省膝关节炎阶梯治疗委员会主任委员，SICOT中国部青年委员会第一届委员会常务委员，白求恩公益基金会骨科基层教育委员会常务委员，中国研究型医院学会关节外科专业委员会委员，中国研究型医院学会关节外科专业委员会委员关节保护与矫形学组副组长。加拿大国际生命伦理研究学组成员。

在中文及SCI期刊发表论文60余篇，承担多项省级课题，主编或副主编发表专著3部，主译国外骨科专著3部，获得国家发明和实用新型专利4项。目前为《实用骨科杂志》第四届编委会编委，《山东大学学报》、《中华骨与关节杂志》、《中国组织工程研究》等多家杂志审稿人。

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