临床前沿|膝骨关节炎分子分型

2021-08-30   文章来源:来源:南京大学医学院附属鼓楼医院   作者:作者:吕中阳,史冬泉 点击量:202 我要说

膝关节骨关节炎(Knee osteoarthritis, KOA)是全球范围内最常见的一种致残性疾病,给家庭和社会带来了巨大的经济负担。南京大学医学院附属鼓楼医院史冬泉、蒋青教授团队做过南京某区流调发现60岁以上人群发病率在60%以上,70岁以上人群发病率大于70%。尽管从18世纪末,人们就已经开始认识这一疾病,但是,时至今日,仍然缺乏有效的治疗手段延缓KOA进展,终末期患者只能采用全膝关节置换术治疗。

目前,KOA的诊断主要依赖于症状、体征和影像学(X片为主)检查结果。1957年,美国的J. H.Kellgren医生和 J. S. Lawrence医生提出了KOA的K&L分级评分系统,主要根据膝关节骨质变化将KOA分成0-4级。后来随着MRI的发展,不断有人提出KOA的软骨损伤分级以及影像学分型。


K&L分级

尽管如此,KOA的治疗效果仍不尽如意。经过统计,我们发现在KOA复诊病人中,治疗有效率仅为55%。即使是诊疗指南,在药物治疗方面不同的指南也存在观点上的差异。


KOA门诊复诊病人好转率

分析可能的原因如下:

(1)症状和影像学检查结果,是目前选择治疗时机和治疗模式的唯一依据,而这种证据可能不能反映真实的病理过程;

(2)药物主要在分子水平发挥作用,而目前的分级与分型系统忽视了分子水平的变化,极有可能导致药物作用机制和正在发生的病理机制错配;

(3)KOA是一种高度异质性疾病,不同患者的病理机制存在较大差异,而目前的诊断和评估手段无法推动个性化治疗模式。

最近,国际骨关节炎研究协会(OARSI)提出骨关节炎的新定义,强调分子水平的变化是组织水平病理变化的前提。而目前的评估措施无法反映KOA中的分子病理过程。

OARSI提出分子变化是KOA病理过程的前提

针对上述临床困境,史冬泉、蒋青教授团队提出新的膝骨关节炎分子分型。该分型以KOA患者滑液、血液和尿液中分子变化为基础,将KOA分成前期、早期、进展期和终末期4个时期,又进一步将进展期分为软骨退变型、骨重塑型、炎症型和疼痛型4种亚型,希望推动在分子水平实现KOA的诊断和治疗。该文章发表在Frontires in Cell and Developmental Biology.


膝骨关节炎分子分型


未来以分子为指导的KOA诊断和治疗模式

KOA前期

尽管早期KOA的概念在过去的十年已广为流传,但是越来越多的临床医生和学者意识到,有效识别早期KOA之前的阶段,即KOA前期,将有助于有效地预防疾病的发生与发展。

KOA不同时期

KOA前期是指正在遭受危险因素损害的高风险人群,此时患者没有任何症状、体征和影像学表现,而分子和细胞病理过程却已开始作祟,只是还没有达到可识别的程度。

在这个时期,肥胖相关的细胞因子(leptin、resistin等)具有很好的预测效能。研究显示,血清中的leptin水平每升高5 μg/L,罹患KOA的风险将增加30%。其他有助于诊断的分子标记包括早期软骨磨损指标(COMP, CTX-II)、自身抗体(MAT2β-AAb)和雌激素等。

此时,通过体液检查,分析这些危险因素相关的分子标记,将有助于我们筛选高风险的人群,进而提出相应的预防措施,以延缓甚至阻止KOA的到来。

KOA早期

2012年,Luyten等人根据临床信息对KOA早期进行了定义:(1)膝关节疼痛;(2)KL分级 ≤ 2;(3)MRI或关节镜下发现软骨损伤。

KOA早期临床诊断标准

由于KOA早期症状轻微,影像学表现不典型,很有可能出现漏诊,从而错失最佳干预时机。此时,配合分子标记的检测,将为KOA早期诊断提供有力的证据,并为揭示KOA的病理机制打下基础。

在众多分子中,小RNAs家族(miRNAs)通过抑制蛋白转录本的功能,从多方面影响细胞的结构和功能,从而参与疾病的病理进程。其中,miR-140较为典型。滑液中的miR-140在KOA早期明显升高,而随着疾病进展则逐渐下降,提示miR-140可能是KOA早期较为特异性的分子标记之一。

无独有偶,滑液中的炎症因子IL-17和IL-15也是在KOA早期明显升高,且随着疾病进展有逐渐下降的趋势。

这些分子将为症状轻微、影像信息模糊的KOA早期患者提供有力的诊断依据,该策略可促进KOA早期的病理机制诊断和以分子为基础的治疗。

KOA进展期

KOA的进展可能需要数十年。不同患者进展轨迹的差异,成为KOA药物治疗效果不佳的主要原因之一。根据临床表现、病理特点以及特异性分子标记,KOA进展期可以分为4种亚型:软骨退变型、骨重塑型、炎症型和疼痛型。

KOA进展期不同亚型

1、软骨退变型

软骨退变是KOA最重要的病理特点,众多因软骨降解而产生的分子都与KOA进展密切相关。

在持续的病理因素作用下,II型胶原(Col-II)被多种基质降解酶破坏分解,释放碎片(CTX-II, C2C, C2M, Col2-1),进入滑液、血液和尿液。体液中这些碎片的水平与KOA进展密切相关,预示着持续存在的软骨退变。

对于软骨退变型的KOA患者,及时补充软骨营养或许能有效阻止软骨退变。

2、骨重塑型

骨质重塑是成骨细胞和破骨细胞共同作用的结果。研究显示,在KOA早期,骨质吸收较为活跃,而在KOA晚期,骨质形成则较为活跃。这种病理变化时间上的差异,提示以分子机制为基础的治疗的重要性。


KOA早期和晚期软骨下骨的区别

骨质吸收时期,基质降解相关的分子标记(CTX-I, NTX-I, TRAP5b)与KOA进展密切相关。基于此,骨吸收明显活跃的KOA患者,可能从抗骨质吸收药物中获益最多。

而在骨质形成期,骨合成代谢相关的分子标记(ALP, PINP)也与KOA进展明显相关。但是,在这一时期,抗骨质吸收治疗可能就背道而驰。缺少准确地评估患者骨质代谢的状态,或许是多项临床试验探究抗骨质吸收药物治疗KOA失败的原因。

3、炎症型

近些年来,越来越多的观点认为KOA是一种慢性炎症性疾病。KOA患者也表现出肿、热、痛的典型炎症特点。然而,目前临床上的抗炎治疗仍以广谱的非甾体类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素为主,往往伴随着不可避免的副作用。


KOA是一种慢性炎症性疾病

根据患者体液中的分子标记,精准筛选出炎症型KOA患者群体并揭示其具体炎症机制,将为KOA抗炎治疗揭开新的篇章。

在众多炎症因子中,IL-1β和TNF-α是促进KOA进展的主要因子。它们在血清中的浓度与KOA进展高度相关。但是,最近有临床试验尝试靶向IL-1β治疗KOA,却最终以失败而告终。在未来精准抗炎治疗的临床试验中,筛选出生物学同质性的患者群体,可能会有新的发现。

其他与KOA进展密切相关的炎症因子包括迁移因子(CCL3, CCL4)、巨噬细胞标记(CD14, CD163)、全身性炎症因子(CRP, LPS)等。检测这些炎症相关因子,将有助于揭示具体的炎症机制,进而为KOA的分子水平抗炎提供基础。

4、疼痛型

疼痛是KOA患者的主要临床表现。然而,随着研究的深入,不同KOA患者疼痛的原因可能大相径庭。此时,体液中分子标记则能很好地反映具体的疼痛机制。

炎症是导致疼痛的一大原因。炎症型疼痛的患者通常伴随着CRP和CRPM水平的升高,此时,抗炎治疗或许是较好的治疗手段。

最新研究发现,伴随骨质重塑产生的CGRP和NGF等神经因子也是KOA患者疼痛的重要原因。对于这些因子明显升高的KOA患者,则需要更加精准的药物治疗。

综上,在检测体液中分子标记的基础上,根据主要病理机制不同,KOA进展期患者可以分为不同的亚型,而相应的治疗手段也应适当调整,以推动实现靶向发病机制的KOA治疗。

对不同亚型KOA潜在有效治疗措施

KOA终末期

KOA终末期患者主要表现为明显的疼痛和关节功能受限。这一时期的患者通常选择TKA手术进行治疗。通常来说,KOA终末期诊断比较容易,但是这一时期分子标记在判断TKA预后的作用上不容小觑。例如,血液中miRNA let-7e对判断KOA终末期患者行TKA手术的比率有重要的预测意义。

总结

针对目前KOA诊断和治疗缺乏精准性的现状,我们开创性地提出KOA的分子分型。

在未来研究的填充与完善下,期望该分型系统实现以下目标:

(1)预测高风险的KOA前期人群,为疾病预防提供证据;

(2)选择KOA早期和进展期患者,为药物治疗成功提供最大的机会;

(3)筛选生物学上同质性患者,以更加科学地探究药物治疗疗效;

(4)为评估药物治疗效果提供检测手段;

(5)为延缓KOA药物的开发提供分子学证据。

KOA分子分型

原文链接:


原文-Molecular Classification of Knee Osteoarthritis.pdf


作者简介


吕中阳,南京大学医学院博士研究生,师从运动医学专家史冬泉教授,从事骨关节炎的基础与临床转化研究。以第一作者身份在Cell Death and Disease, Frontiers in Cell and Developmental Biology等杂志发表学术论文4篇。先后获得国家奖学金、南京大学优秀研究生、南京大学临床技能大赛一等奖等多项荣誉称号。


史冬泉,主任医师,南京大学、南京医科大学、南京中医药大学、徐州医科大学 教授 博士生导师;国家优秀青年基金获得者;全国青联委员(卫生医药界别副主任委员);江苏省医学重点人才;江苏省青年五四奖章获得者;Annals of Translational Medicine、BMC Surgery副主编;Annals of Joint 执行主编;Journal of OrthopedicTranslation 编委;骨科在线编委。

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