神经调控机制影响骨代谢的相关研究

2020-04-30   作者:中国科学院深圳先进技术研究院 杨帆 点击量:7 我要说

“理解中枢神经调控骨代谢的作用;弄清大脑调控骨代谢的神经靶点及其干预机制;探索“大脑环路调控-增强骨代谢”新方法新策略是我们课题组追求的终极目标”,来自中国科学院深圳先进技术研究院的杨帆研究员如是说,他也是COA2019骨科基础青年研究奖二等奖的获得者。

深耕细作,博士期间扎根骨骼代谢机制研究

科学研究离不开好的动物模型,受限于没有特别理想的动物模型,腰椎间盘退变研究一直进展缓慢。针对这一问题,杨帆在香港大学医学院骨科系读博士期间查阅大量文献开创性地发明了一种针刺法诱导腰椎间盘退变小鼠模型,这一模型可以诱发程序性胞外基质下降,很好的模拟人体生理病理状态下的腰椎间盘退变进程;基于这一模型,杨帆又研究了干细胞移植技术修复腰椎间盘退变疾病的细胞分子机制。相关研究分别发表在国际学术期刊Journal of Pathology和Molecular Therapy上。

杨帆并不满足于既有的成就,他希望拓展自己在骨科学领域的研究。一种被广泛应用的预防椎骨骨折的锶化合物雷奈酸锶引起了杨帆的兴趣;已有的证据表明锶离子可以促进骨生成并抑制骨吸收,但是背后的分子机制并不清楚。

为了弄清这一问题,杨帆博士带领课题组展开了一系列的研究:他们分别在细胞和动物体内实验发现锶离子可以促进人源间充质干细胞表达胞外基质,并激活Wnt/b-catenin分子信号通路,从而促进骨生成。这一发现揭示了锶离子调节骨生成的分子机制,使得人们不仅知道锶可以治疗骨折,还知道锶促进骨修复的分子机制。这一成果发表在国际期刊Stem Cells上,获得了大量的关注,近五年他引次数达到165次(总引用232次)。美国威斯康辛大学干细胞中心主任,Tissue Engineering杂志编辑William L. Murphy教授在Nature Materials发表综述文章对杨帆博士的研究成果进行引用和积极评价。

工欲善其事,必先利其器,骨科学家专攻神经调控技术

2008年,王立平博士带着新兴的光遗传学技术从斯坦福大学Karl Deisseroth教授实验室回到深圳这片热土,组建了神经工程中心团队。杨帆博士立刻看到了神经调控技术的巨大潜力,义无反顾地加入了王立平博士团队,开始从学习和拓展光遗传学等神经调控技术。受益于自身的医学知识背景和良好的实验能力,杨帆很快就把先进的光遗传技术发扬光大。

通过研究组内的头脑风暴,杨帆决定把在神经调控应用中如火如荼的光遗传学技术应用在脑胶质瘤的研究中。他们发现光遗传学调控技术可以打开胶质瘤细胞的膜通道,干扰肿瘤细胞的细胞周期,并诱发线粒体依赖的凋亡,从而有效提高胶质瘤模型小鼠的存活率。

这一研究开创性的建立了光感基因肿瘤细胞特异性调控技术,为光感基因调控技术的临床转化应用提供了重要的技术支撑和研究思路。论文在Cell Death & Disease发表后,相继被光遗传学之父美国科学院院士Karl Deisseroth教授,美国工程院院士Scott L. Delp教授以及美国科学院院士Lily Yeh Jan教授引用。

杨帆决定趁热打铁,他带领组员创新性的将光遗传学技术应用于胶质细胞的调控,并摸索出一套胶质细胞专用的调控参数。他们发现光刺激可以有效促进胶质细胞释放三磷酸腺苷ATP,能够显著提高脑中风模型小鼠的神经功能修复。

研究成果很快发表于国际学术期刊Glia上。该研究得到了国外知名学者的高度评价:干细胞治疗中风领域世界著名科学家、美国神经治疗修复协会主席,美国南佛罗里达大学衰老与脑修复中心主任Cesar V. Borlongan 教授在《Progress in Neurobiology》发表综述文章对该项工作进行了引用。

杨帆乘胜追击,继续将光调控胶质细胞的应用推广到帕金森综合征的研究中。通过反复试验和系统研究,他们首次发行利用光调控技术选择性激活内源性胶质细胞可以促进碱性成纤维生长因子bFGF的释放,促进干细胞向多巴胺能神经元分化,弥补帕金森症小鼠的多巴胺能神经元凋亡,从而显著改善小鼠模型的神经功能。

该项成果很快在国际学术期刊Nature Communications发表,作为深圳先进技术研究院首篇第一和通讯单位的Nature子刊论文,获得大量关注。《Progress in Neurobiology》杂志主编,匹兹堡大学医学院 Michael J. Zigmond教授以及《Theranostics》杂志主编,美国国立卫生院 NIH 的Chen xiaoyuan教授都对该论文做出积极评价。

不忘初心,调控大脑神经回路干预骨代谢

2016年4月24日习近平主席在首个“中国航天日”指出:“探索浩瀚宇宙,发展航天事业,建设航天强国,是我们不懈追求的航天梦。” 这一宣言让航天迷的杨帆心潮澎湃;作为骨科学和神经科学一线科学研究人员,他清楚地知道在航天医学中,航天员长时间在太空驻留需要面对焦虑应激与骨丢失两大问题。

传统观点认为,航天员骨丢失是由于太空环境的重力缺失引起的,但这一说法无法解释返回地面恢复重力后的持续骨丢失。有研究发现航天员回到地球三年内,即使是在加强营养和锻炼情况下都无法完全摆脱焦虑和骨丢失症状。而大量的临床证据也证明焦虑病人的骨密度也低于常人。

杨帆课题组认为焦虑状态下的中枢神经活动改变可能和骨丢失有关,而目前中枢神经对骨代谢的调控还是个黑盒子,具体机制尚不清晰,骨科学和神经科学的交叉研究背景和多年的实验积累也使得杨帆下定决心在这个崭新的领域进行研究,并且有信心在中枢神经调控骨领域取得突破。

为了验证自己的科学假说,杨帆首先和国家航天员训练科研中心合作招募了四位宇航员志愿者参加一项为期180天的密闭舱试验。他们发现在正常引力条件下,180天的密闭舱生活可以诱发宇航员出现焦虑与骨丢失症状,这一发现令人鼓舞。

为了解析焦虑导致骨丢失的机制,杨帆转向小鼠动物模型去解析大脑调控骨骼的神经机制。通过慢性压力应激刺激,他们诱导出焦虑小鼠模型,发现这些焦虑小鼠的骨密度明显低于正常组。利用最新的神经环路示踪技术、细胞特异性的光遗传学调控,骨代谢分析等手段,他们发现了一条调控动物焦虑和骨代谢的神经环路:选择性兴奋这一条神经环路可以诱发焦虑和骨丢失,而抑制这一环路则可以预防小鼠出现焦虑和骨丢失症状。该研究成果不仅揭示了中枢神经系统调控外周骨代谢的靶点;还阐明了焦虑导致骨丢失的神经机制,并探索了干预中枢神经增强骨的新方法。

目前前期的研究成果已经获得了2项国家专利授权,相关的论文已经在国际顶级期刊送审。由于该研究领域的重要性和前沿性,杨帆还获得了中国科学院前沿重点计划青年拔尖科学家项目的支持,为未来几年的科学研究奠定了好的基础。

中枢对外周器官的调控是近年来生命科学的前沿和重点发展领域。中枢神经调控骨代谢作为前沿和重要的科学问题,未知的问题较多,研究的难度也很大;但近年来的研究成果让杨帆更加有信心和勇气在中枢神经调控骨代谢的领域坚持走下去。

不忘初心,砥砺前行,杨帆相信自己的研究成果不仅将为骨丢失的神经调控机制研究打开了新的窗口,而且也会为航天医学领域骨丢失的预防和保护领域做出贡献。

作者简介:


杨帆,博士,中国科学院深圳先进技术研究院研究员,香港大学骨科学系客座助理教授,中科院青促会优秀会员,深圳市海外高层次人才,深圳市国家级人才。

2019年获得中华医学会骨科分会2019年骨科基础青年研究奖二等奖,2018年作为核心成员获得广东省自然科学一等奖。近年来学术论文发表于国际学术期刊Nature Communications, Stem Cells等,单篇最高被引用232次。

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