攻坚克难,敢为人先:微环境失衡理论点燃脊髓损伤治疗希望之火

2019-02-14   文章来源:天津医科大学总医院    点击量:117 我要说

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在医学屡获突破的进步之路上,脊髓损伤似乎是一道不可逾越的鸿沟,长期以来无法治愈。冯世庆教授团队研究发现,微环境失衡是阻碍脊髓损伤修复的主要原因,由此提出了“脊髓损伤后微环境失衡理论”,并建立了脊髓损伤微环境分子病理数据库,为脊髓损伤的治疗带来了新的希望。

脊髓损伤研究的坎坷历史:不可治愈

脊髓损伤(spinal cord injury)是由外界直接或间接因素导致,在损害的相应节段出现运动、感觉和括约肌功能障碍,肌张力异常及病理反射等相应改变。这种灾难性疾病为患者、家庭及社会带来沉重的负担。

早在公元前1700年,古埃及的《艾德温‧史密斯纸草文稿》(Edwin Smith Papyrus)就提到了脊髓损伤;到了公元前5世纪,希腊名医希波克拉底更是提出了脊髓损伤是不可治愈的观点。脊髓损伤的特点是高死亡率和高致残率这一中枢神经系统疾患,目前全球范围内仍旧每年新发约18万人,并且随着社会经济的发展,这一数字仍处于上升趋势。

艾德温·史密斯纸草文稿

克里斯托弗·瑞夫,这位曾4次饰演超人的好莱坞明星,1995年在一次马术比赛时摔伤颈椎,导致全身瘫痪。受伤后,他成立了克里斯托弗·瑞夫瘫痪基金,积极资助脊髓损伤致瘫以及其他中枢神经系统失调症状研究,致力于提高残疾人生活水准。

桑兰,原中国女子体操队队员,1998年在第四届美国友好运动会上受伤,造成颈椎骨折,胸部以下高位截瘫。受伤后,她成立了桑兰基金会,为山东地区贫困家庭骨病患者提供医疗资金援助。

克里斯托弗·瑞夫(左)与桑兰(右)

面对困难,这两位文体明星坚强乐观的态度感染了全世界,也为无数脊髓损伤患者和家庭带来温暖和希望。

天下同归而殊途,在攻克脊髓损伤的道路上,医学界在不断进行着探索。目前,对于脊髓损伤的治疗方式主要包括药物、手术、细胞移植及康复等手段,但采用单一的治疗手段并不能很好地缓解病情,不规范的治疗方式甚至会严重影响脊髓损伤患者的预后,而在脊髓损伤规范化诊疗体系的指导下开展各项治疗,可很大程度减轻继发性损伤,保留患者功能,减少并发症的发生,改善患者生活质量,但对于恢复患者正常活动的效果却不尽人意。

脊髓损伤研究现状:尚无有效的治疗方法

到20世纪90年代,临床中引入了第一种证实有效的用于治疗脊髓损伤的药物——甲基强的松龙。但伴随而来的并发症(包括胃肠道出血和增加感染几率等)使甲强龙的使用饱受争议。

手术一直以来都是治疗脊柱外伤和急性脊髓损伤的重要基石,其主要目的就是局部减压与恢复脊柱稳定性,但是关于脊髓损伤后手术方式及时机的选择一直是争论的焦点。

细胞移植作为脊髓损伤最具潜力的修复手段之一,几十年来一直受到研究者的关注。细胞移植修复脊髓损伤的基本原理是为受损组织提供神经营养因子,改善损伤微环境;替代受损神经细胞,发挥桥接作用,重建神经环路;协助轴突再髓鞘化,促进功能重建等。

但应用细胞移植修复人体脊髓损伤,仍有诸多问题有待解决,如伦理学、细胞来源、移植剂量、移植时机及移植方式,还有细胞的移植效力及分化的稳定性等问题,迄今为止仍缺乏一种标准化的移植方案。

康复治疗作为目前脊髓损伤后神经功能恢复最为有效的治疗手段,涉及多学科及多领域的联合,其昂贵的费用、漫长的恢复过程,都成为患者康复过程的拦路虎。

因此,脊髓损伤成为医学界久攻不下的难题之一。

冯世庆教授带领团队,带着让脊髓损伤患者重新站立起来的梦想,坚定地选择该医学命题,二十余年如一日,始终致力于脊髓损伤的科学研究。

脊髓损伤新突破:提出微环境失衡理论

虽然中枢神经系统再生长期作为生命科学中的禁区而存在,但是随着外周神经移植能够促进中枢神经再生现象的揭示,以及Nogo、MAG等轴突抑制因子的发现,成年哺乳类动物中枢神经系统无法再生的禁锢概念被打破,微环境被认为是扭转再生天平的关键,神经营养因子、细胞移植以及轴突抑制因子抗体等研究方法如雨后春笋般蓬勃发展。

冯世庆教授团队就发现神经元敲减PTEN后轴突能够穿越CSPG,克服的抑制性微环境,再次将微环境提到了一个新的高度[1]

但是,学者们发现单纯的扭转微环境效果仍不尽人意,外因背后冥冥之中必然有内因存在,Rho及PTEN等内源性基因的相继发现印证了这一猜测,选择性抑制这些内源性基因表达能够有效增加神经纤维生长。

至此,神经再生的“土壤”和“种子”理论更加深刻地被阐述,即成年哺乳类动物中枢神经再生困难的原因是由于神经本身再生能力差以及丧失平衡的微环境共同作用的结果。

冯世庆教授带领团队,通过不懈研究,攻坚克难,提出了“脊髓损伤后微环境失衡理论”[2]。

微环境失衡是指在不同的时间和空间里,在组织、细胞和分子各个层面中,抑制因子增加,促进因子减少。在组织层面上,有出血、缺血及胶质瘢痕形成的失衡,脱髓鞘和髓鞘再生的失衡;在细胞层面上涉及到内源性干细胞分化、小胶质细胞和巨噬细胞转化表型的失衡;在分子层面上包括神经营养因子及前体、细胞因子和趋化因子的失衡。针对不同层面的微环境失衡,冯世庆教授团队同时开展了系列药物、细胞及组织工程等策略修复脊髓损伤[3-6]

冯世庆教授团研发了细胞(间充质干细胞等)、药物(萘莫司他、SRS 16-86等)及组织工程材料(PLGA/CsA等)等不同的干预策略,实现脊髓损伤后微环境再平衡

该理论是对原有脊髓损伤机制理论的升华,推动了脊髓损伤治疗策略的转变,促进了脊髓损伤研究的进展,这一成绩得到了国际脊髓损伤修复领域的一致认可。

冯世庆教授团队荣获神经修复学领域最高奖项Raisman Young Scholars Award

目前在脊髓损伤研究领域,大家都只是研究单一因子,各自为战,缺乏联合综合性系统性的研究,而冯世庆教授借助国家自然科学基金委员会支持的重点项目《脊髓损伤分子病理机制及雪旺细胞联合骨髓间充质干细胞干预修复的研究》(项目批准号:81330042),通过先进的高通量研究,筛选出脊髓损伤发生后表达改变的基因与蛋白,建立了脊髓损伤转录组学和蛋白组学的数据库,并进行生物信息学分析(GO及KEGG分析)[7-10]

冯世庆教授团队研究了脊髓损伤不同时期的转录组学及蛋白组学变化,在基因及蛋白水平筛选出与微环境变化相关关键因子,进一步建立了脊髓损伤微环境分子病理数据库

该数据库为在脊髓损伤中关键信号分子的发现和靶向药物的发明奠定了坚实的理论基础,更为脊髓损伤的治疗带来了新的希望。

脊髓损伤的未来:新技术带来新机遇

理论引领方向,创新实现梦想。冯世庆教授团队潜心研究,建立了脊髓损伤微环境分子病理数据库,并依据该数据库,提出了脊髓损伤微环境失衡理论,并通过临床转化研究开展脊髓损伤的靶向治疗,为研发新的脊髓损伤修复策略奠定了坚实基础。

随着人们对脊髓损伤机制的进一步深入探索,以及各种新的技术,如人工智能、大数据、精准医疗等的迅速崛起,脊髓损伤的治疗已迎来前所未有的新机遇,如何在全球范围内实现资源整合,将基础研究结果成功向临床应用转化,则成为目前攻克脊髓损伤的重要挑战。

冯世庆教授团队始终在寻找治疗脊髓损伤有效策略的道路上砥砺前行,并坚信随着科学工作者们的不断努力,终将实现脊髓损伤治疗的突破。

参考文献:

1.Zhou H, Li X, Wu Q, Li F, Fu Z, Liu C, Liang Z, Chu T, Wang T, Lu L, Ning G, Kong X and Feng S (2015) shRNA against PTEN promotes neurite outgrowth of cortical neurons and functional recovery in spinal cord contusion rats. Regen Med 10:411-29. doi: 10.2217/rme.14.88

2.Fan B, Wei Z, Yao X, Shi G, Cheng X, Zhou X, Zhou H, Ning G, Kong X and Feng S (2018) Microenvironment Imbalance of Spinal Cord Injury. Cell Transplant 27:853-866. doi: 10.1177/0963689718755778

3.Gao SJ, Liu Y, Wang HJ, Ban DX, Cheng SZ, Ning GZ, Wang LL, Chang J and Feng SQ (2017) New approach to treating spinal cord injury using PEG-TAT-modified, cyclosporine-A-loaded PLGA/polymeric liposomes. J Drug Target 25:75-82. doi: 10.1080/1061186x.2016.1191082

4.Duan HQ, Wu QL, Yao X, Fan BY, Shi HY, Zhao CX, Zhang Y, Li B, Sun C, Kong XH, Zhou XF and Feng SQ (2018) Nafamostat mesilate attenuates inflammation and apoptosis and promotes locomotor recovery after spinal cord injury. CNS Neurosci Ther 24:429-438. doi: 10.1111/cns.12801

5.Ning GZ, Song WY, Xu H, Zhu RS, Wu QL, Wu Y, Zhu SB, Li JQ, Wang M, Qu ZG and Feng SQ (2018) Bone marrow mesenchymal stem cells stimulated with low-intensity pulsed ultrasound: Better choice of transplantation treatment for spinal cord injury: Treatment for SCI by LIPUS-BMSCs transplantation. CNS Neurosci Ther. doi: 10.1111/cns.13071

6.Zhang Y, Sun C, Zhao C, Hao J, Zhang Y, Fan B, Li B, Duan H, Liu C, Kong X, Wu P, Yao X and Feng S (2018) Ferroptosis Inhibitor SRS 16-86 Attenuates Ferroptosis and Promotes Functional Recovery in Contusion Spinal Cord Injury. Brain Res. doi: 10.1016/j.brainres.2018.10.023

7.Zhou H, Kang Y, Shi Z, Lu L, Li X, Chu T, Liu J, Liu L, Lou Y, Zhang C, Ning G, Feng S and Kong X (2018) Identification of differentially expressed proteins in rats with spinal cord injury during the transitional phase using an iTRAQ-based quantitative analysis. Gene 677:66-76. doi: 10.1016/j.gene.2018.07.050

8.Zhou H, Shi Z, Kang Y, Wang Y, Lu L, Pan B, Liu J, Li X, Liu L, Wei Z, Kong X and Feng S (2018) Investigation of candidate long noncoding RNAs and messenger RNAs in the immediate phase of spinal cord injury based on gene expression profiles. Gene 661:119-125. doi: 10.1016/j.gene.2018.03.074

9.Shi Z, Ning G, Zhang B, Yuan S, Zhou H, Pan B, Li J, Wei Z, Cao F, Kong X and Feng S (2018) Signatures of altered long noncoding RNAs and messenger RNAs expression in the early acute phase of spinal cord injury. J Cell Physiol. doi: 10.1002/jcp.27560

10.Shi Z, Pan B and Feng S (2018) The emerging role of long non-coding RNA in spinal cord injury. J Cell Mol Med 22:2055-2061. doi: 10.1111/jcmm.13515

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