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2018-12-30   作者:上海交通大学医学院附属瑞金医院 沈宇辉 点击量:5 我要说

骨肉瘤是恶性的,最常见发生在青少年时期。一个年轻的生命和一个家庭,都需要救治。

作为医生,作者知道骨肉瘤患者或家属希望深入了解关于骨肉瘤的诊断、正确治疗、疾病发展、如何正确处理或求助、不同的类型骨肉瘤患者的生存率、骨肉瘤有哪些治疗方法、最合适患者自己的治疗方法如何选择、局部复发或肺部转移后如何做可以获得最佳救治、最新的临床研究进展如何?

作者希望通过本文可以为广大骨肉瘤患者和家属带来一些帮助,减少恐惧和无助感。

1、骨肉瘤分为哪些不同病理类型?哪些预后好?哪些预后不好?治疗有区别吗?

骨肉瘤病理学类型分为普通型骨肉瘤(具体再分为三种亚型:成骨性、成软骨性、成纤维性骨肉瘤)、高级别的变异性骨肉瘤(包括:毛细血管扩张性骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤)、分化良好的髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、高级别骨表面骨肉瘤、继发性骨肉瘤。这些不同的病理亚型骨肉瘤预后完全不同,有些必须进行化疗,有些化疗方案不同,有些不需要化疗。

普通型骨肉瘤(成骨性骨肉瘤、成软骨性骨肉瘤、成纤维性骨肉瘤)5年生存率为65%-70%,且必须化疗。

高级别的变异性骨肉瘤(包括:毛细血管扩张性骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤)预后总体较差,主要原因是除了毛细血管扩张性骨肉瘤对传统骨肉瘤化疗方案敏感以外,这些变异性骨肉瘤亚型(小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤)对传统骨肉瘤化疗方案不敏感。

其中小细胞型骨肉瘤对传统的骨肉瘤化疗方案几乎无效,但可能采取尤文肉瘤的化疗方案更好。

分化良好的髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤预后很好,5年生存率达到95%左右,而且不用化疗,主要的治疗手段是手术扩大切除。对于骨膜骨肉瘤治疗方案除了手术扩大切除以外,化疗与否仍存在争议。

但是从数据来看,骨膜骨肉瘤化疗结合手术治疗的5年生存率达到89%左右,也是预后非常好的骨肉瘤。但是在骨旁骨肉中只要有一丁点的去分化细胞成分,预后就不好。继发性骨肉瘤的预后相对不好,而且一般是高龄患者多见,5年生存率在10-20%左右。

2、骨肉瘤手术治疗的方法有哪些?

骨肉瘤一般采取新辅助化疗,然后再进行手术。新辅助化疗的意思就是手术前就化疗一段时间,化疗3-4次后再手术切除肿瘤。

骨肉瘤新辅助化疗基础上进行保肢手术是过去30多年最大的临床治疗进展,但并不是所有的骨肉瘤患者都适合保肢手术,也有一些骨肉瘤患者必须采取截肢治疗。

有些骨肉瘤患者不了解实际具体情况,一味要求保肢手术,也有一些医生因为临床水平不够,在可以保肢手条件下却采取了不合理的截肢手术。这两种情况都是需要避免的。

那么哪些情况可以采取保肢,哪些情况必须采取截肢术呢?

这个实际临床问题的学术表达方式就是:骨肉瘤治疗——保肢还是截肢?

一般而言,骨肉瘤新辅助化疗之后,肿瘤缩小,肿瘤离开主要血管、神经,具有一定的间隙和距离的话,一般而言0.5cm距离就差不多足够了。血管和神经没有进入肿瘤,则保肢手术一般都是可以的;如果肿瘤侵犯血管或神经,则一般需要截肢。

如果肿瘤非常大,而且肿瘤中央有血肿、坏死很大,且估计手术切除后,留下的软组织很受很难覆盖假体,则建议进行截肢手术。

为何这样?原因是如果骨肉瘤内部中央血肿很大,术中容易污染导致术后复发,往往这类骨肉瘤在分离血管和神经时候较为困难,导致手术切除不干净。而如果软组织覆盖假体困难,则术后并发症很多,最后肢体手术也保不住,而且容易复发转移,问题比较大。

如果出现了肺转移灶,肺部局部可以切除或化疗药物可以控制的,则尽量保肢,原因在于截肢和保肢在这种时候对全身的治疗和预后差别不大;除非可以控制肺部转移,否则保肢和截肢也差别不大,但是有一个肢体的生活和没有肢体的生活完全不同。

如果肺部转移病灶太多,那保肢和截肢手术可能都需要等待药物治疗,评估药物治疗效果后再决定是否肢体手术。所以骨肉瘤肺部有转移的,首先要化疗和靶向药物结合治疗,控制之后,再决定是否手术,继而再决定保肢还是截肢手术。

如果骨肉瘤发生病理性骨折,经过化疗后成骨为主的并且骨折愈合过程中,肿瘤边界逐步清晰,则可以保肢手术,这种保肢手术的疗效和没有骨折的骨肉瘤差不多;如果化疗后还是以破骨表现为主的,骨折没有愈合,而且血肿很大,肿块不缩小或变大,建议不要保肢手术,还是截肢手术靠谱一些。

所以,骨肉瘤发生病理性骨折并不都是可以保肢手术的,也不是都要截肢的,这个与成骨和化疗的疗效效果很有关系。

此外,一个重要的保肢或截肢的因素是医生的手术技术水平问题,有些医生的手术技术非常高,一些骨肉瘤患者局部早期看似无法保肢的,在经过化疗后肿瘤边界清晰一些,形成肿瘤假膜边界,这种时候就可以进行有效的保肢手术治疗

但患者不能为了保肢而保肢,这是一种错误的方式,这种错误的治疗选择会严重的后果和付出昂贵的代价。

图1骨肉瘤的典型影像学表现、病理学、保肢手术及术后随访

3、骨肉瘤化疗最经典、最有效的药物有哪些?化疗过程中有哪些需要注意的?

骨肉瘤化疗中最经典的化疗药物有四个,目前也没有任何其他化疗药物的疗效超过这四个药物联用的化疗方案。这四个药物分别是:MTX,阿霉素、顺铂、IFO。在使用MTX中需要四氢叶酸的解毒,顺铂使用中需要水化保护肾功能,阿霉素要当心心脏毒性作用。

在化疗中并发症和危及生命的情况有哪需要注意的地方?

骨肉瘤患者术后一般需要化疗,在化疗中,首先要注意的是早期发现可能的复发或转移,其次是注意避免化疗的毒副作用和严密监测各类指标,患者和家属是必须知道了解的一些常规事项。

如何化疗过程中早期发现骨肉瘤术后局部复发和肺部转移或骨转移?

答案是必须严格定期检查。

首先,需要每三个月做一次肺部CT,因为影响骨肉瘤生存率最大的影响因素是肺部转移,所以必须时刻了解是否存在肺部转移,薄层肺部CT是最佳的方法。

由于骨肉瘤90%的复发和转移发生在两年以内,所以在骨肉瘤术后两年以内严格的进行这些检查和定期检查,是非常必要的。

对于骨转移的筛选性检查是骨扫描,一般而言骨扫描不需要三个月做一次,一般而言6或12个月做一次骨扫描就足够了。肺部CT和放射剂量和骨扫描的危害性客观存在,但总体危害性不大,所以做这些检查的性价比还是不错的。

除了肺部CT和骨扫描检查以外,MRI检查很重要。MRI对于软组织的敏感性很高,所以一般用于骨肉瘤切除部位的检查,如果有假体存在,在可以做假体周围的MRI检查,这类假体周围的MRI不同于普通MRI,由于MRI在假体金属周围会产生伪影,而采用特殊序列的假体周围MRI,则可以避免这些伪影,从而早期发现局部复发可能;发现局部复发可以再次切除,如果极早期检查发现局部复发,完全可以切除。

对于肺部转移的骨肉瘤如何处理呢?

主要是3~5个以下的寡转移灶,如果在化疗或靶向治疗下,不发展新的转移灶出来,原来的病灶无明显进展,则可以考虑胸腔镜下或开胸手术切除。

胸腔镜是微创手术,如果能够胸腔镜切除肿瘤的同时利用操作孔行术中全肺手法触诊探查的话,既可以实现“无瘤”,又可以达到“微创”,术后恢复很好。

如果肺部转移灶很多,则手术治疗较差,目前从我们的临床经验来看,靶向治疗具有一定的效果,特别是爆发性肺部转移灶和迅速长大的肺部骨肉瘤转移灶,靶向治疗可以有效控制其病灶发展。

目前我们针对这些患者我们使用靶向治疗的大多数还活着,有部分患者肺部转移灶变小了,数量不在增加,维持着与瘤共存的情况,患者可以生存着,但具体这些靶向药物治疗下骨肉瘤具体能够延长多久的生命,目前我们还缺乏长期随访时间和最终的结论。

此外,我们近期采用靶向+化疗强化治疗联合肺微创手术及围手术期超短程(共6~7天)停药,早期效果还不错,甚至对于较多、较大的肺转移瘤,也可能实现“降期”的效果(即本来需要1/3或1/2肺切除的患者,通过强化治疗缩小肿瘤后变成了肺段切除和局部切除,即实现了“保肺”的效果),但还需要长期随访,但至少这存在突破的可能性,这可以挽救很多患者。

除了上述的肺部转移和骨转移或局部复发的严密检查以外,还有化疗的毒副作用的严密监测和及时处理。主要常见的毒副作用包括白细胞和血小板下降,前者容易产生感染或败血症,后者容易产生自发性出血,这两种情况都是有可能导致患者死亡,所以必须密切注意。

一般而言在化疗后10天左右是毒副作用最强烈的时候,这个时间点必须检查血常规、电解质、肝功能和肾功能,如果发现危险值必须马上处理。比如白细胞低到危险值,需要立即注射升白细胞药物,肝功能异常需要使用保肝药物,肾功能异常则要注意化疗中水化治疗和用药注意进一步肾功能损害表现。

4、骨肉瘤肺转移如何正确治疗?有哪些最新进展?

骨肉瘤发生肺转移是导致患者死亡的主要原因,所以对骨肉瘤肺转移后治疗选择非常关键和重要。

目前常规对于骨肉瘤肺转移患者采取再次增加化疗,化疗中有采取原来一线化疗药物再次使用方案的,也有二线化疗药物使用方案的,从临床预后来看效果很一般,并不是很满意。发生肺转移的骨肉瘤患者5年生存率大致在30%-50%左右,最近一些年靶向治疗的出现,一定程度上提高了骨肉瘤肺转移患者的生存率。

从我们临床经验来看,对于骨肉瘤肺部发生转移的患者,采用靶向药物阿帕替尼治疗效果非常显著,此外靶向药物帕唑帕尼也有较好的效果,但不是每个骨肉瘤患者都对帕唑帕尼敏感。

阿帕替尼疗效相对较好,阿帕替尼2片,每片250mg,每天使用,效果还不错,药物主要的副作用包括气胸、胃肠道反应、皮肤血管炎等,患者的总体耐受较好。

肺转移的骨肉瘤患者采用阿帕替尼或帕唑帕尼,总体疗效比传统的再次补充化疗效果更好。肺部CT发现很多患者的肺部转移灶出现完全消失或坏死囊性变化,对于较小的肺部转移灶,存在完全消失的病例,这说明阿帕替尼对于骨肉瘤肺转移患者的效果确实,但长期随访的结果尚缺乏,需要进一步观察长期疗效。

我们认为,靶向药物治疗骨肉瘤肺转移的疗效是惊人的,是当前的临床治疗的重要进展之一,但是靶向药物作用有存在时间性,所以靶向药物控制肺部转移和肢体骨肉瘤的同时结合手术治疗,可能是未来重要治疗进展。我们的经验表明这种治疗策略将有可能改变骨肉瘤的治疗指南和策略。

其他靶向药,比如安罗替尼、乐伐替尼、卡博替尼等,也各有各的特点,从覆盖的靶点角度看,靶点不是越多越好,而是越针对越好。这方面是目前国内外研究的热点,我们也在进行积极的进行相关研究。

最后还要谈一下很多患者和家属对于“靶向药物治疗”的误区。

临床上最常见的误区主要有2个:一种是“靶向药是晚期没药可治才能吃,吃了就一直吃到人临终”;另一种是“靶向药副作用大,好多人吃了烂手烂脚”。

前者存在一定的偏激性,因为往往一、二线化疗耐药者继续一味的更换化疗方案往往收效甚微,靶向药如果应用于超晚期的患者,只能带来4-5个月的无进展生存期延长,意义有限;相反如果在早期使用靶向药物相对能够使得肿瘤降期,实现转移灶完全切除,可能带来长远生存获益。

将来是否能够停药要根据肿瘤是否实现根治而决定,就晚期带瘤生存而言,无论是靶向药也好、化疗也好,其治疗原则都是使用直至无法耐受或疾病进展,由此可见所谓“不能停药”的问题化疗也同样存在。

第二种关于“烂手烂脚”的畏惧心态也需要客观对待。一般来说,靶向药物副作用可粗分为两类:一类是药物“脱靶(off-target)”有关,即不希望出现的副作用;另一种是“中靶(on-target)”相关,也称作(mechanism-based toxicity,MBT)。

“中靶(on-target)”副作用/MBT副中药指的是肿瘤和一些正常组织带有相同的作用靶点,一旦正常组织起了反应,肿瘤也很可能起反应,也可能敏感。最好的例子就是肺癌中具有划时代意义的EGFR靶向药易瑞沙,现在肺癌患者吃之前都要检测靶点,但是最早当人们还没有研究清楚这个药靶点是啥什么时候,医生往往通过“起皮疹”这一MBT副作用来判断患者是否对易瑞沙敏感,这时候一旦出现副作用,反倒不一定是坏事,甚至有学者尝试鼓励患者药物加量,直至吃到MBT出现为止。

其他肿瘤中发现过的MBT还包括高血压,甲状腺功能减退,手足反应,皮肤反应等。目前骨肉瘤的MBT还不是很清楚,我们早期经验上看,至少气胸、手足反应是比较明确的“好”的MBT副作用(高血压,甲状腺功能减退也有一定可能),这种副作用更应该关注如何调理,而不是一味躲避,就拿气胸来说,目前发生气胸后,我们靶向药既不停药更不减量;对于手足反应,我们主张有计划性的3-4天短程减量+积极调理。

目前看来这些患者预后大多良好,我们碰到好几例肺转移灶使用靶向药接近完全坏死甚至几乎消失的病例,往往都是MBT的“幸运儿”。


图2骨肉瘤肺转移灶靶向药物后切除无复发(红色箭头是肺部转移灶,蓝色部分是术后无复发)

5、骨肉瘤手术前使用靶向药物阿帕替尼疗效如何?手术是否需要停药?

阿帕替尼是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂,不少临床医生运用于骨肉瘤肺转移中,发现对肺转移灶效果良好,但是对原发灶疗效不确定,有部分患者可以获得痊愈。

不少靶向药物(特别是VGEF抑制剂)会影响手术,所以不少靶向药物需要术前停药,但靶向药物停药中可能会出现肿瘤复燃很快和反弹很大,这样对手术结合靶向药物就很困难。

骨肉瘤肺转移患者使用阿帕替尼过程中,手术前是否必须停药,如果停药需要停多久?术后何时可以再继续使用?

针对这个问题需要首先了解影响手术出血或伤口愈合的的关键因素,即靶向药物的半衰期和血药浓度。

阿帕替尼单次空腹口服250,500和750mg后,在体内吸收较快,原形药血浆浓度平均达峰时间约为1.7-2.3 hr,消除较慢,平均消除半衰期为7.9-9.4 hr,通过两个以上半衰期的时间,大多数药物可以获得较低的血药浓度。

所以理论上,阿帕替尼在停药3天左右就可以获得降低血药浓度到较低水平,术后3天就可以服用,从我们临床经验来看停药时间是安全且可靠的,而且骨肉瘤肺转移无复发或局部复燃的表现;如果超过一周以上的停药,肿瘤反弹可能会比较大,这是一个靶向药物的重要的特征。

阿帕替尼并发症中有出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜血、尿潜血、皮肤出血点、肝转移灶破裂大出血等。试验组与对照组出血的发生率分别为19.89%、24.18%,中重度出血发生率分别为3.41%、7.69%。发生大便潜血的患者一般在服药后第1周期内发生。这些出血风险的高危因素的患者需要非常注意术前评估。如果有这些潜在危险因素的情况下,我们认为停药时间可能需要延长。

6、骨肉瘤复发后如何处理?

一般认为,骨肉瘤复发如果肿瘤较小,可以切除的则尽早切除,这是临床上可行且可以接受的,这就需要临床上早期发现骨肉瘤复发的征象。临床上经常见到一些患者和家属,由于一味追求保肢,延误了复发的早期手术切除的时机,这个比较可惜。

我们自2015年开始建立了肿瘤假体周围的去伪影的MRI,可以比CT和X片或临床表现更早期的影像学资料,发现骨肉瘤或其他恶性肿瘤的复发,所以有部分患者受益于这项技术,在骨肉瘤复发后再次切除肿瘤,并辅助化疗和靶向治疗后生存。

但并不是所有患者复发后都可以继续局部切除的,不少患者不得不接受截肢手术。总体而言,如果外科技术可以达到切除标准的部位且技术能力可以的,复发是可以考虑切除的。

复发骨肉瘤还是要进行补充化疗的,如果存在肺部转换灶,我们认为可以在靶向药物的使用辅助下,并且控制稳定情况下,进行肺部转移灶切除。

最近,我们在骨肉瘤外泌体研究中发现肺转移患者与无转移患者之间差异很大,具有独特的特征谱,这可能为未来早期发现骨肉瘤肺转移带来希望,如果再结合靶向药物早期干预和手术联合治疗,或许不久的将来骨肉瘤可以被大部分治愈,我们期待这一天的到来!


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