软组织肉瘤化疗及靶向治疗新进展

2017-12-28 文章来源:甘肃省人民医院骨与软组织肿瘤科 宋建民 马秀才 点击量:294   我要说

软组织肉瘤(soft-tissue sarcomas,STS)是起源于间叶组织的恶性肿瘤,主要来源于(脂肪、平滑肌、横纹肌、滑膜、纤维、间皮等)。软组织肉瘤治疗是以手术为主的多学科治疗,而化疗和分子靶向治疗作为全身治疗方法成为该肿瘤治疗的重要组成部分。化疗药物耐药性是某些STS化疗疗效欠佳的重要因素,也成为当今STS化疗研究的热点。本文将对软组织肉瘤在化疗、化疗药物耐药、以及分子靶向治疗近几年进展做简要阐述。

STS是一类多发生于中青年患者四肢和躯干的少见恶性肿瘤,主要来源于脂肪、肌肉、神经、滑膜、纤维、间皮等组织[1]。STS的治疗包括手术、放疗、化疗以及分子靶向治疗在内的个体化治疗模式,具体方案的选择需依据组织学亚型、分子遗传学特点、分期及预后因素等[2]。化疗作为主要内科全身治疗手段,不仅有助于提高肿瘤R0切除率、增加保肢率,而且还可以降低术后复发转移风险、延长复发转移晚期患者生存期[3]。总之,化疗仍是目前治疗软组织肉瘤最主要的内科手段,主要分为新辅助化疗、辅助化疗、热灌注化疗、以及姑息性化疗[4]。而分子靶向治疗也是近年来治疗STS的一项新型方法,可单药也可联合化疗药物使用,该治疗方法具有对患者不良反应轻、耐受性好等优点而备受关注[5]

化疗药物

一线药物及方案

阿霉素(ADM)、异环磷酰胺(IFO)

STS的一线化疗药物主要是ADM和IFO[6]。ADM是STS标准的一线化疗药物。一线化疗方案推荐ADM单药75mg/m2,每3周为1个周期,不推荐增加ADM的剂量密度或序贯除IFO以外的其他药物;与ADM相比,IFO无疗效和不良反应优势。对于无法耐受或拒绝蒽环类药物的患者,一线化疗可推荐IFO单药8~10mg/m2,每3周为1个周期,不推荐大剂量IFO(12~14 g/m2)或持续静脉滴注作为辅助治疗[2]。Ryan CW等[7]在一项III期临床药物研究中表明:接受ADM+IFO组与ADM+安慰剂组相比,PFS无显著差异,并再次证实ADM是治疗STS的基石。也有报道称[8]:ADM联合IFO术前化疗方案在治疗软组织肉瘤中是可行的,也适用于老年患者,尽管3或4级血液学毒性常见,但化疗剂量强度优异。

表阿霉素(EPI)、聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)

随着对ADM和IFO的临床应用以及研究深入,发现其具有一定的毒副作用。EPI和PLD在心脏毒性和血液学毒性方面均小于ADM,但治疗软组织肉瘤的疗效并不优于ADM。PLD相对于ADM具有半衰期长、心脏毒副作用小等优势,尤其适用于对使用标准剂量ADM心脏毒性敏感和有心脏疾病的患者[9]。有研究报道,PLD已成为艾滋病相关性卡波济肉瘤(AIDS—KS)的一线化疗药物[10]

二线药物及方案

二线化疗一般指针对一线化疗治疗STS后失败而选用的药物,目前尚无公认的二线化疗药物及其方案。

对于一线化疗已使用过ADM+IFO方案且PFS≥1年者,可以考虑再次使用原方案治疗,推荐如下[2]

(1)一线化疗未用ADM和IFO:ADM±IFO方案。

(2)一线化疗已用ADM或IFO:ADM和IFO两药可以互为二线。

(3)一线化疗已用ADM和IFO:ADM或IFO单药高剂量持续静脉滴注。

当使用ADM±IFO方案辅助化疗后不足1年复发或转移的患者,可选用二线药物单用或联合使用。一般总结如下[2]

(1)吉西他滨(GEM):平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物。

(2)达卡巴嗪(DTIC):平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物。

(3)曲贝替定(ET-743):欧洲药品管理局批准曲贝替定1.5 mg/m2,每3周为1个周期,用于治疗蒽环类药物和IFO治疗失败,或不适合这些药物治疗的晚期软组织肉瘤患者,主要用于治疗平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤,尤其是黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤。

(4)艾瑞布林(E7389):艾瑞布林1.4 mg/m2,第1、8天,每3周为1个周期。平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物。

(5)联合化疗:GEM+多西他赛可作为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案,GEM+DTIC、GEM+长春瑞滨作为二线联合化疗方案,较单药有生存优势。

随着对STS不同肿瘤分期以及组织学特性的研究深入,发现有些二线药物具有一定的治疗特异性。早起有报道称每周使用多西他赛(Docetaxel,TXT)治疗晚期、复发、或难治性AIDS-KS患者更具有安全性和合理性[11]

新型药物及方案

新型化疗药物的出现在某些病理类型的STS方面已显示出独特的优势和地位,同时在很大程度上也丰富了现有的STS治疗方案。目前较常见的新型化疗药有如下:

(1)拓扑异构酶Ⅰ抑制剂:拓扑替康(Topotecan,TPT)和伊立替康(Irinotecan,CPT-11)是两种常用的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。TPT是治疗转移性STS的代表药物,临床上多用于恶性程度较高的儿童实体肿瘤[12]。而CPT-11对不可切除胶质母细胞瘤前期治疗是安全且可以接受的[13]

(2)替莫唑胺(Temozolomide,TMZ):TMZ是一种新型口服烷化剂,对平滑肌肉瘤有活性,有研究表明TMZ联合其他二线药物对子宫平滑肌肉瘤有较好的临床效果,其最大的优点是使用方便[14]

(3)培美曲塞(Pemetrexed,PMT):PMT是多靶点抗叶酸细胞毒药物,一般用于一线药物治疗STS失败后的患者,其优点是化疗耐受性好。Hartmann JT研究团队在一项临床研究中对难治性STS患者静脉注射培美曲塞,剂量为每21天500mg/m2,直至出现不可接受的毒性反应,结果表明患者耐受性好,疗效中等,对病情平稳患者缓解率较高[15]

(4)ABT-751:ABT-751是一种作用于微管蛋白的新型抗有丝分裂药物,为口服剂型,剂量为100mg/Kg,连服5天,休息5天,再重复一次,21天为一个周期。在一项针对ABT-751干预的不同STS的组间实验研究中,神经母细胞瘤组似乎对这种药物更敏感,在横纹肌肉瘤和肾母细胞瘤中也有一定的敏感性[16]

(5)葡磷酰胺(Glufosfamide):葡磷酰胺为一种新型烷化剂类抗肿瘤药,其作用机制是在葡萄糖跨膜转运蛋白SAAT1的作用下被转运进入细胞,从而通过水解释放异磷酰胺氮芥发挥抗肿瘤作用。有研究者[17]将STS细胞移植到小鼠中建立动物模型,然后用葡磷酰胺干预,结果发现血管内皮生长因子(VEGF)mRNA的表达受到抑制。

(6)帕利伐米(Palifosfamide):帕利伐米是一种新型DNA交叉连接复合物,是IFO的活性代谢物,一般联合ADM治疗STS比单用ADM效更佳[7]。早在2008年,欧盟EMEA孤儿药品委员会已批准帕利伐米治疗STS的孤儿药资格。

(7)Eribulin(E7389,NSC-707389,Eisai):Eribulin是软海绵素B经结构优化后得到的一个大环酮类似物,一种新型非紫杉类微管动力抑制剂,能一定程度上抑制微管蛋白的聚合。

(8)TH-302(Threshold Pharma):是一种含有2-硝基咪唑的溴基类似物,是基于IFO具有DNA交联毒性合成的非手性氨基磷酸酯芥。TH-302联合ADM治疗STS比单药效果更佳,即PFS、总生存期都明显高于单药治疗[18]

化疗策略

新辅助化疗

新辅助化疗即术前给予的化疗,也称诱导化疗,具体方式包括静脉化疗、选择性局部动脉灌注、及隔离肢体热灌注化疗等。新辅助化疗的实施可以缩小肿瘤范围、防止肿瘤远处转移,这对手术完整切除肿瘤创造了很好的条件。但由于缺乏新辅助化疗对中、低危STS患者获益依据,美国国家癌症综合网络(NCCN)在STS临床实践指南(V.2.2012)中不常规推荐新辅助化疗。

我国研究人员结合新辅助化疗在临床中的应用体会,总结如下[2]:对一期切除困难或不能获得R0切除,且对化疗敏感的成人高级别软组织肉瘤,可以使用新辅助化疗。

具体适应证:①化疗相对敏感的高级别软组织肉瘤;②肿瘤体积较大,与周围重要血管神经关系密切,预计无法一期R0切除或保肢治疗;③局部复发需要二次切除或远处转移行姑息手术前。

术前化疗推荐方案:阿霉素(ADM)±异环磷酰胺(IFO)方案或MAID方案(美司钠+阿霉素+异环磷酰胺+达卡巴嗪)。WangB[19]等回顾性分析了28例接受术前2个周期和6个周期术后新辅助化疗的STS患者,包括静脉顺铂(DDP)(120mg/m2 1天),1周后用5天2g/m2异环磷酰胺(IFO)和3天30mg/m2阿霉素(ADM)。

结果表明术前化疗平均肿瘤缩小30%±11.3%,22例>15cm肿瘤缩小了43%±7.8%。部分缓解12例,病情稳定14例,病情进展2例。客观有效率为42.9%。疾病控制率为92.9%,所有患者的化疗耐受性良好。也有一项研究回顾性分析了57例接受新辅助化疗治疗的患者,采用蒽环类和烷化剂联合治疗,随后10年中进行手术切除。结果发现原发性、局限性、高级别STS 患者接受化疗后有丝分裂计数(MC)和存活肿瘤(VT)的数量显著减少[20]

辅助化疗

辅助化疗是对身体的肿瘤进行手术和放疗前后,应用化疗缩小原发肿瘤、消灭残存微小转移灶,以减少肿瘤复发和转移的方法。尤其对于复发的横纹肌肉瘤和尤文肉瘤家族肿瘤疗效确切,特别是多药方案是最具组织攻击性的必要条件[21]。如果术中发现肿瘤与周围血管、神经粘连紧密,或肿瘤包膜不完整、切除残留、或术后再次复发的患者,均推荐辅助化疗。

对于Ⅰ期有安全外科边界的软组织肉瘤患者,不推荐辅助化疗;对于Ⅱ~Ⅲ期患者,建议术后放疗±辅助化疗,对有以下情况的Ⅱ~Ⅲ期患者强烈推荐术后辅助化疗(2A类推荐)[2]:①化疗相对敏感;②高级别、深部、直径>5 cm;③手术未达到安全外科边界或局部复发二次切除后的患者。横纹肌肉瘤建议术后辅助化疗12个周期,骨外骨肉瘤12~15个周期,骨外尤文肉瘤16~18个周期。除此以外的其他软组织肉瘤的辅助化疗一致推荐ADM±IFO方案,建议化疗6个周期。

热灌注化疗

热灌注化疗既能提高肿瘤局部药物浓度,同时还能利用局部热效应(38℃~39℃)进一步杀灭肿瘤细胞,从而提高肿瘤广泛切除率以增加保肢机会。热灌注化疗可与术前静脉化疗、放疗等治疗手段同步或序贯进行。由于热灌注化疗联合治疗不良反应较重,因此,推荐功能状态(performancestatus,PS)评分为0~1分、病理分级为2~3级且肿瘤体积巨大、肿瘤与重要血管神经粘连紧密且预期常规新辅助化疗后仍难以获得R0切除或需要保肢的患者采用。

早期KoSH[22]等对注入黑色素瘤细胞的无胸腺大鼠进行常温(37.5℃)或高热(43℃)联合替莫唑胺治疗15分钟后,发现热疗联合替莫唑胺相对于正常体温下输注替莫唑胺产生的最小肿瘤生长延迟了10.4天(P=0.02)。我国研究者对12例IIB期的肢体STS患者行肢体隔离热灌注化疗术,结果12例肢体隔离热灌注化疗后2天均出现患肢肿胀、皮温升高,化疗后7~10天达到高峰,化疗后10天肿胀逐渐消退、皮温逐渐下降,化疗后2周原发病灶表现为不同程度的肿瘤缩小、皮肤移动性增大、患肢周径缩小[23]

姑息性化疗

当确诊STS时或术后已出现远处转移、以及处于晚期或复发后无法手术切除的患者,积极有效的姑息性化疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量,但对老年STS患者的总生存率较差[24]。如果处于进展期STS以化疗为主综合治疗,患者一旦出现远处转移,预后极差。

因此,指南指出对于多次多线化疗失败,已经证明很难从化疗中获益,且美国东部肿瘤协作组体能状态(EasternCooperative Oncology Group Performance Status,ECOG-PS)评分>1分的患者,不推荐再次化疗[2]

化疗药物耐药性机制研究

软组织肉瘤常规化疗疗效较差,一般认为与肿瘤的多药耐药(multi drug resistance,MDR)有关。MDR常与有关MDR基因的扩增、相关MDR蛋白的过表达、酶活性的降低或升高以及DNA修复能力的增强密切相关[25]

mdrl基因蛋白与软组织肉瘤的MDR:一般认为mdr1编码的跨膜糖蛋白P-gp由ATP供能发生能量依赖性变构时,通过疏水区形成的通道将抗肿瘤药物泵出细胞外,导致细胞内药物蓄积下降而发生MDR[26]

谷胱甘肽及谷胱甘肽转移酶与软组织肉瘤的MDR:谷胱甘肽-谷胱甘肽转移酶(GSH-GST)是一组具有解毒功能的同工酶家族系统。GST不仅能催化谷胱甘肽与亲电物质结合,而且能和亲脂性细胞毒药物结合,其机制通过增加水溶性、促进代谢来抵抗化疗药细胞毒作用[27]

MDR相关蛋白(MRP)与软组织肉瘤:MRP与MDRI基因同属于ATP结合膜蛋白多基因家族,定位于细胞膜上,与ATP有结合位点,通过引起细胞内药物分布改变、减少重要攻击靶点药物而导致耐药[27]

蛋白激酶和软组织肉瘤:蛋白激酶C(PKC)可能通过磷酸化耐药基因编码的膜蛋白调节其转运功能,或者通过核内基因转录,参与肿瘤的多药耐药形成[28]

肺耐药蛋白(LRP):LRP参与调控核物质交换和囊泡运输,其引起多药耐药可能与如下机制有关[29]:①通过将进入细胞核内的药物转运至细胞质,使得以细胞核为靶点的药物不能进入细胞核;②使胞质中的药物运至囊泡,通过胞吐方式将药物排至胞外;③以DNA为靶点,通过核靶点屏蔽机制引起MDR。

分子靶向治疗

靶向药物可单用也可联合化疗使用,尽管其临床获益率高、不良反应轻、及耐受性好,改善了患者生活质量及延长了生存期,但近期疗效不及化疗,主要作为局部晚期无法手术切除或转移性软组织肉瘤的二、三线治疗。

伊马替尼(Imatinib):在STS分子靶向治疗中,伊马替尼可谓是开创了先河,同时也是分子靶向治疗中最成功的范例。最先的研究关注与伊马替尼治疗胃肠道间质瘤。随着研究的深入,发现伊马替尼对隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)抗肿瘤作用明显,伊马替尼仍然是局部不可切除/转移性DFSP的金标准[30]

索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib):索拉非尼是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂,而舒尼替尼是多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。索拉非尼对晚期血管肉瘤疗效较好,而舒尼替尼对脂肪肉瘤有更好的抗肿瘤作用[31]

帕唑帕尼(Pazopanib):帕唑帕尼是一种新型多靶点抗血管生成剂,美国食品和药物管理局于2012年4月26日批准,帕唑帕尼800mg,口服,1次/d,治疗既往化疗失败、除脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤以外的晚期软组织肉瘤。该药也是目前唯一取得治疗软组织肉瘤(非脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤)适应证的分子靶向药物[2]

Martín Broto J等[32]对大量回顾性研究和前瞻性随机研究的结果进行分析并得出结论:除了ADM±IFO仍然是大多数STS亚型的标准一线治疗方案外,帕唑帕尼也可以作为新型靶向药物治疗三种更常见的STS亚型,即子宫平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、以及滑膜肉瘤。

展望

综上所述,化疗是软组织肉瘤内科治疗的主要手段,尽管新型化疗药物的涌现在一定程度上填补了传统化疗药物的不足,但可供我们选择的药物依然十分有限。ADM±IFO依然是STS一线化疗方案的基石,虽然部分新型化疗药物及分子靶向治疗对某些类型STS近期临床有效,但因缺乏足量样本数及随访时间,因此,不能得到有效的循证医学证据支持。

随着化疗及靶向治疗在STS中的临床应用,结合目前在该领域中的深入研究,有如下几点值得我们思考:(1)针对STS不同病理类型及组织学分型,结合预后综合判断给予个体化的治疗方案;(2)对于直径>5cm且合并远处转移的深层STS,应给予适当化疗策略,但肿瘤能被广泛切除且可获得理想边界的患者,化疗不能作为唯一的治疗手段;(3)ADM±IFO方案在STS化疗中的地位和有效性已得到广泛证实,在进行化疗时,建议有蒽环类和异环磷酰胺;(4)当病理分级为III级且不能达到根性切除的STS患者,建议辅助化疗;(5)多药耐药是化疗失败的关键因素,加强多药耐药分子机制研究,将为逆转耐药并提高化疗疗效提供有益帮助;(6)尽管分子靶向药物治疗STS近期临床疗效不错,但毕竟样本量小及随访时间短,不能提供高级别的循证医学支持。总之,在化疗及分子靶向治疗STS中,新药研发、化疗方案优化、规范化及个体化的治疗仍是一项艰巨的任务。

【参考文献】

[1] Honoré C, Méeus P, et al. Soft tissue sarcoma in France in 2015: Epidemiology, classification and organization of clinical care [J]. J Visc Surg, 2015, 152(4):223-230.

[2] 师英强,姚阳.软组织肉瘤诊治中国专家共识(2015年版)[M].上海:复旦大学出版社,2015.

[3] Zer A, Prince RM, et al. Multi-agent chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma (STS) - A systematic review and meta-analysis [J]. Cancer Treat Rev, 2017, 63:71-78.

[4] Rothermundt C, Fischer GF, et al. Pre- and Postoperative Chemotherapy in Loca lized Extremity Soft Tissue Sarcoma: A European Organization for Research and Tre- atment of Cancer Expert Survey [J]. Oncologist, 2017, 30: 0391.

[5] Steppan DA, Pratilas CA, et al. Targeted therapy for soft tissue sarcomas in adolescents and young adults [J]. Adolesc Health Med Ther, 2017, 8: 41-55.

[6] Krikelis D , Judson I. Role of chemotherapy in the management of soft tissue sarcomas [J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2010, 10(2): 249-260.

[7] Ryan CW, Merimsky O, et al. PICASSO III: A Phase III, Placebo-Controlled Study of Doxorubicin With or Without Palifosfamide in Patients With Metastatic Soft Tissue Sarcoma [J]. J Clin Oncol, 2016, 34(32): 3898-3905.

[8] Palassini E, Ferrari S, et al. Feasibility of Preoperative Chemotherapy With or Without Radiation Therapy in Localized SoftTissue Sarcomas of Limbs and Superficial Trunk in the Italian Sarcoma Group/Grupo Español de Investigación en Sarcomas Randomized Clinical Trial: Three Versus Five Cycles of Full-Dose Epirubicin Plus Ifosfamide [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(31): 3628-3634.

[9] Thornton KA, Chen AR, et al. A dose-finding study of temsirolimus and liposomal doxorubicin for patients with recurrent and refractory bone and soft tissue sarcoma [J]. Int J Cancer, 2013, 133(4): 997-1005.

[10] Cianfrocca M, Lee S, et al. Randomized trial of paclitaxel versus pegylated liposomal doxorubicin for advanced human immunodeficiency virus-associated Kaposi sarcoma: evidence of symptom palliation from chemotherapy [J]. Cancer, 2010, 116(16): 3969-3977.

[11] Lim ST, Tupule A, et al. Weekly docetaxel is safe and effective in the treatment of advanced-stage acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi sarcoma [J]. Cancer, 2005, 103(2): 417-421.

[12] Reed DR, Mascarenhas L, et al. Pediatric phase I trial of oral sorafenib and topotecan in refractory or recurrent pediatric solid malignancies [J]. Cancer Med, 2016, 5(2): 294-303.

[13] Peters KB, Lou E, et al. Phase II Trial of Upfront Bevacizumab, Irinotecan, and Temozolomide for Unresectable Glioblastoma [J]. Oncologist, 2015, 20(7): 727-728.

[14] Penel N, Van Glabbeke M, et al. Testing new regimens in patients with advanced soft tissue sarcoma: analysis of publications from the last 10 years [J]. Ann Oncol, 2011, 22(6): 1266-1272.

[15] Hartmann JT, Bauer S, et al. Pemetrexed in patients with refractory soft tissue sarcoma: a non-comparative multicenter phase II study of the German Sarcoma Group AIO-STS 005 [J]. Invest New Drugs, 2013, 31(1): 167-174.

[16] Morton CL, Favours EG, et al. Evaluation of ABT-751 against childhood cancer models in vivo [J]. Invest New Drugs, 2007, 25(4): 285-95.

[17] Xu W, Jiang C, et al. Chitooligosaccharides and N-acetyl-D-glucosa mine stimulate peripheral blood mononuclear cell-mediated antitumor immune responses [J]. Mol Med Rep, 2012, 6(2): 385-390.

[18] Chawla SP, Cranmer LD, et al. Phase II study of the safety and antitumor activity of the hypoxia-activated prodrug TH-302 in combination with doxorubicin in patients with advanced soft tissue sarcoma [J]. J Clin Oncol, 2014, 32(29): 3299-3306.

[19] Wang B, Yu X, et al. Combination of Cisplatin, Ifosfamide, and Adriamycin as Neoadjuvant Chemotherapy for Extremity Soft Tissue Sarcoma: A Report of Twenty-Eight Patients [J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(4):e2611.

[20] Andreou D, Werner M, et al. Prognostic relevance of the mitotic count and the amount of viable tumour after neoadjuvantchemotherapy for primary, localised, high-grade soft tissue sarcoma [J]. Br J Cancer, 2015, 112(3): 455-460.

[21] Liebner DA. The indications and efficacy of conventional chemotherapy in primary and recurrent sarcoma [J]. J Surg Oncol, 2015, 111(5): 622-631.

[22] Ko SH, Ueno T, et al. Optimizing a novel regional chemotherapeutic agent against melanoma: hyperthermia-induced enhancement of temozolomide cytotoxicity [J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(1): 289-297.

[23] 朱小军, 宋建民, 等. 肢体隔离热灌注化疗术辅助治疗软组织肉瘤的12例报告 [J]. 中国骨与关节杂志, 2015, 4(1): 10-14.

[24] Yousaf N, Harris S, et al. First line palliative chemotherapy in elderly patients with advanced soft tissue sarcoma [J]. Clin Sarcoma Res, 2015, 5:10.

[25] N B, K R C. Tetrandrine and cancer - An overview on the molecular approach [J]. Biomed Pharmacother, 2017, 97: 624-632.

[26] Joshi P, Vishwakarma RA, et al. Natural alkaloids as P-gp inhibitors for multidrug resistance reversal in cancer [J]. Eur J Med Chem, 2017, 138: 273-292.

[27] Joyce H, McCann A, et al. Influence of multidrug resistance and drug transport proteins on chemotherapy drugmetabolism [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2015, 11(5): 795-809.

[28] Sui H, Fan ZZ, et al. Signal transduction pathways and transcriptional mechani- sms of ABCB1/Pgp-mediated multiple drug resistance in human cancer cells [J]. J Int Med Res, 2012, 40(2): 426-435.

[29] Valera ET, Scrideli CA, et al. Multiple drug resistance protein (MDR-1), multidrug resistance-related protein (MRP) and lung resistance protein (LRP) gene expression in childhood acute lymphoblastic leukemia [J]. Sao Paulo Med J, 2004, 122(4): 166-71.

[30] Rutkowski P, Debiec-Rychter M. Current treatment options for dermatofibrosar- coma protuberans [J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2015, 15(8): 901-909.

[31] Pápai Z. [Medical treatment of soft tissue sarcomas based on the histological subtype] [J]. Magy Onkol, 2014, 58(1): 53-58.

[32] Martín Broto J, Le Cesne A, et al. The importance of treating by histological subtype in advanced soft tissue sarcoma [J]. Future Oncol, 2017, 13(1s): 23-31.


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