本文从腱鞘巨细胞瘤的前世今生，病因及机制、诊断、治疗等方便阐述弥漫性巨细胞瘤的昨天、今天和明天。

　　腱鞘巨细胞瘤的前世今生

　　腱鞘巨细胞瘤(Giant cell tumor of tendon sheath , GCTTS)

Localized of giant cell tumor (L-GCTTS)

WHO classification of tumoursof soft tissue and bone. Lyon: IARC Press; 2013. p 102-3.

　　腱鞘巨细胞瘤的病因及可能的机制

　　腱鞘巨细胞瘤的诊断

　　临床表现    L–GCTTS

　　1.年龄及性别分布：30-50yr，女：男=2:1

　　2.发生部位：手指(85%)(近腱鞘滑膜或指间关节);腕、踝/足、膝(少见);髋、肘(罕见)

　　3.主要症状：缓慢生长的坚实无痛性肿块(直径<3cm);

　　D–GCTTS(即PVNS)

　　1.年龄：较L-GCTTS更年轻(<40yr)，

　　2.发生部位：

　　关节内——膝、踝/足、髋、肩;颞下颌关节、脊柱(罕见)

　　关节外——膝周、大腿和足

　　3.主要症状：肿胀(86%)、疼痛(82%)、僵硬(73%)、活动受限(64%)、关节不稳(64%);

　　PalmeriniE. et al, EurJ Cancer , 2014

　　Patient-reported Symptoms of TenosynovialGiant Cell Tumors，2016.4

　　影像学表现

　　X-ray

　　早期正常

　　中期软组织肿胀

　　晚期关节周围骨侵蚀

　　L-GCTTS 15–25% D-GCTTS33-56%

　　软骨下骨囊肿

　　CT

　　关节周围骨侵蚀

　　软骨下骨囊肿

　　DPVNS 33%-50% 可见

　　软组织影

　　Kramer DE.J Knee Surg. 2009;22:243-254

　　MRI

　　含铁血黄素沉积——T1W低信号，T2W高低不等混杂信号

　　FS高信号，FSE晕状伪影(Blooming artifact)

　　MR增强：不均匀强化

　　特点

　　L-GCTTS：境界清楚、紧贴或包绕肌腱腱鞘生长的软组织肿块影

　　D-GCTTS：滑膜弥漫性增厚/多发软组织肿块影，境界不清

　　XiaoG,ClinRheumatol(2004) 23: 31–34

　　组织学表现

　　关节腔穿刺

　　75%血性、暗红色、棕红色25%黄色、黄褐色、暗褐色

　　关节镜活检

L-GCTTS

D-GCTTS

　　组织学表现 L-GCTTS

　　组织学表现 D-GCTTS

　　诊断

　　腱鞘巨细胞瘤的治疗

　　GCTTS的治疗

　　Pigmented VillonodularSynovitis A Comprehensive Review and Proposed Treatment Algorithm,JBJS REVIEWS 2016;4(7):e3

　　目前推荐：前方关节镜入路+后方开放入路

　　van der Heijden L et al. J Surg Oncol 2013;107(4):433e45.        Stephen R et al.JBJS REVIEWS 2016;4(7):e3

　　并发症有：关节僵硬、关节功能丧失、肉瘤样变、皮肤反应、伤口愈合差、病理性骨折

　　GCTTS的治疗 放疗

　　Case series(最大):73例(开放滑膜切除+术后)随访4.6年，膝GCTTS复发率：30%

　　并发症严重：放射性皮肤坏死、严重骨与软骨损伤;

　　关节外病变不适用

　　BickelsBJ JBJS (A) 2008

　　GCTTS的治疗 免疫疗法

　　病例报道：男20岁

　　开放性滑膜切除+ ⁹⁰Y内放疗失败

　　关节镜标本：

　　TNF-a表达：

　　英夫利昔单抗

　　5mg/Kg

　　0-2-6-14-20w

　　2/mon---54W

　　Krootet al.Annals of the Rheumatic Diseases2005

　　GCTTS的治疗

　　3中心系统性回顾分析最大

　　294名GCTTS患者(254例初诊+40首次复发，排除手、足L-GCTTS)

　　分布：69%D-GCTTS，31%L-GCTTS

　　结局：局部失败(localfailure,LF)--局部复发+局部进展，5年局部无失败率(5-year-LFFS)

　　PalmeriniE. et al., EurJ Cancer (2014)

　　GCTTS的治疗

　　PalmeriniE. et al., EurJ Cancer (2014)

　　靶向治疗能否“出奇制胜”?

    染色体异常

            SciotR,ModPathol. 1999 Jun;12(6):576-9.    Nilsson,VirchowsArch (2002) 441:475–480

Robert B. West ,ProcNatlAcadSciU S A. 2006 Jan 17;103(3):690-5.

靶向治疗——CSF-1R

CSF-1R单克隆抗体——RG7155（emactuzumab）

临床前研究

7例advanced D-GCTTS

RG7155i.v.biw

第4周评估

5（71%）/7PR（部分缓解）（RECIST评分）

7（100%）/7 PMR（其中2例CMR）

Rieset al., Targeting Tumor-Associated Macrophages with Anti-CSF-1R Antibody Reveals a Strategy for Cancer Therapy, Cancer Cell (2014)

　　靶向治疗——CSF-1R         RG7155(emactuzumab)

女性，19yr

右踝Dt-GCT复发

MR & PET-CT（SUVmax值）

免疫组化：CD68+、CSF-1R

Rieset al., Targeting Tumor-Associated Macrophages with Anti-CSF-1R Antibody Reveals a Strategy for Cancer Therapy, Cancer Cell (2014)

　　靶向治疗——CSF-1R        RG7155(emactuzumab)

　　I期临床试验：多中心、非盲

　　剂量递增(dose-escalation)试验：12例

　　最佳剂量：1000mg i.v.biw

　　剂量延伸(dose-expansion)试验：17例

　　常见不良反应：面部水肿(64%)、无力(56%)、皮肤搔痒(56%)

CSF1R inhibition with emactuzumabin locally advanced diffuse-type tenosynovialgiant cell tumoursof the soft tissue: a dose-escalation and dose-expansion phase 1 study ,Lancet Oncol2015;16:949-56

　　靶向治疗——CSF-1R

　　24(86%)/28objective response(客观缓解)

　　2(7%)CR 22(79%)PR

　　24(92%)/26metabolic response

　　1(4%)CR 23(88%)PR

　　CSF1R inhibition with emactuzumabin locally advanced diffuse-type tenosynovialgiant cell tumoursof the soft tissue: a dose-escalation and dose-expansion phase 1 study ,Lancet Oncol2015;16:949-56

　　靶向治疗——CSF-1R

　　选择性CSF-1R抑制剂——PLX3397

　　I期及II期临床试验：

　　剂量递增(dose-escalation)阶段：41例

　　最佳剂量：1000mg p.o.qd

　　剂量延伸(dose-expansion)阶段：23例

　　常见不良反应：头发颜色改变、恶心、味觉改变、眼周水肿

　　Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in TenosynovialGiant-Cell Tumor ,The New England Journal of Medicine ,2015,373;5

　　靶向治疗——CSF-1R     PLX3397

　　14(100%)/14objective response(客观缓解)

　　其中，11PR 3stable

　　Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in TenosynovialGiant-Cell Tumor ,The New England Journal of Medicine ,2015,373;5

　　总结

　　1.腱鞘巨细胞瘤(GCTTS)是良性增殖性肿瘤，弥漫性巨细胞瘤(D-GCTTS)和腱鞘巨细胞瘤局限型(L-GCTTS)基因学和组织学同源，临床表现截然不同。

　　2.D-GCTTS的诊断需结合临床+影像学+组织学三方面的证据，确诊依靠组织学。

　　3.D-GCTTS治疗首选仍为手术治疗，并根据发病部位、疾病特点、病人意愿等进行个体化治疗。

　　4.靶向治疗(CSF-1/CSF1R轴)可能是治疗D-GCTTS的“奇兵”，在未来的治疗方案选择中扮演重要的角色。