弥漫性巨细胞瘤——昨天、今天和明天

2017-04-05   文章来源:骨科在线编委 复旦大学附属华山医院骨科 焦聚阳 夏军 陈飞雁    点击量:4616 我要说

  本文从腱鞘巨细胞瘤的前世今生,病因及机制、诊断、治疗等方便阐述弥漫性巨细胞瘤的昨天、今天和明天。


  腱鞘巨细胞瘤的前世今生


  腱鞘巨细胞瘤(Giant cell tumor of tendon sheath , GCTTS)


Localized of giant cell tumor (L-GCTTS)

  

WHO classification of tumoursof soft tissue and bone. Lyon: IARC Press; 2013. p 102-3.



  腱鞘巨细胞瘤的病因及可能的机制


  腱鞘巨细胞瘤的诊断

  临床表现    L–GCTTS

  1.年龄及性别分布:30-50yr,女:男=2:1

  2.发生部位:手指(85%)(近腱鞘滑膜或指间关节);腕、踝/足、膝(少见);髋、肘(罕见)

  3.主要症状:缓慢生长的坚实无痛性肿块(直径<3cm);

  D–GCTTS(即PVNS)

  1.年龄:较L-GCTTS更年轻(<40yr),

  2.发生部位:

  关节内——膝、踝/足、髋、肩;颞下颌关节、脊柱(罕见)

  关节外——膝周、大腿和足

  3.主要症状:肿胀(86%)、疼痛(82%)、僵硬(73%)、活动受限(64%)、关节不稳(64%);

  PalmeriniE. et al, EurJ Cancer , 2014

  Patient-reported Symptoms of TenosynovialGiant Cell Tumors,2016.4



  影像学表现

  X-ray

  早期正常

  中期软组织肿胀

  晚期关节周围骨侵蚀

  L-GCTTS 15–25% D-GCTTS33-56%

  软骨下骨囊肿

  CT

  关节周围骨侵蚀

  软骨下骨囊肿

  DPVNS 33%-50% 可见

  软组织影

  Kramer DE.J Knee Surg. 2009;22:243-254



  MRI

  含铁血黄素沉积——T1W低信号,T2W高低不等混杂信号

  FS高信号,FSE晕状伪影(Blooming artifact)

  MR增强:不均匀强化

  特点

  L-GCTTS:境界清楚、紧贴或包绕肌腱腱鞘生长的软组织肿块影

  D-GCTTS:滑膜弥漫性增厚/多发软组织肿块影,境界不清




  XiaoG,ClinRheumatol(2004) 23: 31–34


  组织学表现

  关节腔穿刺

  75%血性、暗红色、棕红色25%黄色、黄褐色、暗褐色

  关节镜活检

L-GCTTS

D-GCTTS


  组织学表现 L-GCTTS

  组织学表现 D-GCTTS

  诊断


  腱鞘巨细胞瘤的治疗


  GCTTS的治疗


  Pigmented VillonodularSynovitis A Comprehensive Review and Proposed Treatment Algorithm,JBJS REVIEWS 2016;4(7):e3




  目前推荐:前方关节镜入路+后方开放入路

  van der Heijden L et al. J Surg Oncol 2013;107(4):433e45.        Stephen R et al.JBJS REVIEWS 2016;4(7):e3





  并发症有:关节僵硬、关节功能丧失、肉瘤样变、皮肤反应、伤口愈合差、病理性骨折



  GCTTS的治疗 放疗


  Case series(最大):73例(开放滑膜切除+术后)随访4.6年,膝GCTTS复发率:30%

  并发症严重:放射性皮肤坏死、严重骨与软骨损伤;

  关节外病变不适用

  BickelsBJ JBJS (A) 2008


  GCTTS的治疗 免疫疗法

  病例报道:男20岁

  开放性滑膜切除+ 90Y内放疗失败

  关节镜标本:

  TNF-a表达:


  英夫利昔单抗

  5mg/Kg

  0-2-6-14-20w

  2/mon---54W


  Krootet al.Annals of the Rheumatic Diseases2005



  GCTTS的治疗

  3中心系统性回顾分析最大

  294名GCTTS患者(254例初诊+40首次复发,排除手、足L-GCTTS)

  分布:69%D-GCTTS,31%L-GCTTS

  结局:局部失败(localfailure,LF)--局部复发+局部进展,5年局部无失败率(5-year-LFFS)

  PalmeriniE. et al., EurJ Cancer (2014)

  GCTTS的治疗



  PalmeriniE. et al., EurJ Cancer (2014)



  靶向治疗能否“出奇制胜”?

    染色体异常

            SciotR,ModPathol. 1999 Jun;12(6):576-9.    Nilsson,VirchowsArch (2002) 441:475–480



  基因表达异常


Robert B. West ,ProcNatlAcadSciU S A. 2006 Jan 17;103(3):690-5.


靶向治疗——CSF-1R


CSF-1R单克隆抗体——RG7155(emactuzumab)


临床前研究

7例advanced D-GCTTS

RG7155i.v.biw

第4周评估

5(71%)/7PR(部分缓解)(RECIST评分)

7(100%)/7 PMR(其中2例CMR)



Rieset al., Targeting Tumor-Associated Macrophages with Anti-CSF-1R Antibody Reveals a Strategy for Cancer Therapy, Cancer Cell (2014)


  靶向治疗——CSF-1R         RG7155(emactuzumab)

女性,19yr

右踝Dt-GCT复发

MR & PET-CT(SUVmax值)

免疫组化:CD68+、CSF-1R


Rieset al., Targeting Tumor-Associated Macrophages with Anti-CSF-1R Antibody Reveals a Strategy for Cancer Therapy, Cancer Cell (2014)


  靶向治疗——CSF-1R        RG7155(emactuzumab)

  I期临床试验:多中心、非盲

  剂量递增(dose-escalation)试验:12例

  最佳剂量:1000mg i.v.biw

  剂量延伸(dose-expansion)试验:17例

  常见不良反应:面部水肿(64%)、无力(56%)、皮肤搔痒(56%)


CSF1R inhibition with emactuzumabin locally advanced diffuse-type tenosynovialgiant cell tumoursof the soft tissue: a dose-escalation and dose-expansion phase 1 study ,Lancet Oncol2015;16:949-56



  靶向治疗——CSF-1R

  24(86%)/28objective response(客观缓解)

  2(7%)CR 22(79%)PR

  24(92%)/26metabolic response

  1(4%)CR 23(88%)PR

  CSF1R inhibition with emactuzumabin locally advanced diffuse-type tenosynovialgiant cell tumoursof the soft tissue: a dose-escalation and dose-expansion phase 1 study ,Lancet Oncol2015;16:949-56


  靶向治疗——CSF-1R

  选择性CSF-1R抑制剂——PLX3397

  I期及II期临床试验:

  剂量递增(dose-escalation)阶段:41例

  最佳剂量:1000mg p.o.qd

  剂量延伸(dose-expansion)阶段:23例

  常见不良反应:头发颜色改变、恶心、味觉改变、眼周水肿

  Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in TenosynovialGiant-Cell Tumor ,The New England Journal of Medicine ,2015,373;5

  

  靶向治疗——CSF-1R     PLX3397



  14(100%)/14objective response(客观缓解)

  其中,11PR 3stable

  Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in TenosynovialGiant-Cell Tumor ,The New England Journal of Medicine ,2015,373;5


  总结

  1.腱鞘巨细胞瘤(GCTTS)是良性增殖性肿瘤,弥漫性巨细胞瘤(D-GCTTS)和腱鞘巨细胞瘤局限型(L-GCTTS)基因学和组织学同源,临床表现截然不同。

  2.D-GCTTS的诊断需结合临床+影像学+组织学三方面的证据,确诊依靠组织学。

  3.D-GCTTS治疗首选仍为手术治疗,并根据发病部位、疾病特点、病人意愿等进行个体化治疗。

  4.靶向治疗(CSF-1/CSF1R轴)可能是治疗D-GCTTS的“奇兵”,在未来的治疗方案选择中扮演重要的角色。



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