据了解，混合性软骨瘤病是一种罕见的遗传疾病。杜克大学医学中心的研究人员结合新的全基因组测序技术和经典遗传学方法发现了两个导致混合性软骨瘤病的基因变异。据介绍，研究人员只对一个个体进行了全基因组测序分析，该研究结果发布在PLoS Genetics杂志上。

      对罕见遗传疾病（有时候称"孟德尔遗传"疾病）的研究，传统的方式主要是使用一种叫"连锁分析"（ linkage）的方法，该方法使用少量的标签对疾病遗传性进行评估。目前，这种方法已成功应用于很多案例，但是它很耗时，且在1500多项被怀疑是孟德尔遗传疾病的研究中被证明是失败的。

       Goldstein介绍说，"他的团队使用一种新的策略发现了导致混合性软骨瘤病的变异，并快速地识别了该遗传基因。更为重要的是，该策略允许我们识别许多传统方法很难识别的遗传基因。"

      研究小组选择了家族中的一个成员进行全基因组测序。然后，他们使用从其他家族成员中获得的部分连锁数据识别出基因组中可能是变异潜在成因的区域。由于遗传物质的数量巨大，很难用传统的方法完成测序。

      结果表明，所有患有混合性软骨瘤病的家族成员都携带有一种叫PTPN11的基因的变异。在一个有疾病史的家族中研究人员发现相同基因上存在一个不同的变异，这就证实了PTPN11改变是疾病的发病原因。研究人员猜测，这两个变异导致了功能丢失，或者身体缺陷而不能产生正常发育的一种必要蛋白。

      在469个无关联的参照个体中，研究人员对PTPN11的外显子4，即变异位点进行测序，结果并没有发现这个基因在该组中的任何变异。

      这项研究表明，全基因组测序方法也可以成功识别了罕见的高渗透疾病风险因子。Goldstein表示，希望这种基于家族的测序技术能够用于一些更为常见的疾病的遗传变异研究。

 来源：生物谷

原文出处：

PLoS Genetics doi:10.1371/journal.pgen.1000991

Whole-Genome Sequencing of a Single Proband Together with Linkage Analysis Identifies a Mendelian Disease Gene
Nara L. M. Sobreira1,2#, Elizabeth T. Cirulli3#, Dimitrios Avramopoulos1,4#, Elizabeth Wohler5, Gretchen L. Oswald1, Eric L. Stevens1,2, Dongliang Ge3, Kevin V. Shianna3, Jason P. Smith3, Jessica M. Maia3, Curtis E. Gumbs3, Jonathan Pevsner6,7, George Thomas1,5, David Valle1,8?, Julie E. Hoover-Fong1,8,9?, David B. Goldstein2?*

1 McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America, 2 Predoctoral Training Program in Human Genetics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America, 3 Center for Human Genome Variation, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina, United States of America, 4 Department of Psychiatry, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America, 5 Department of Cytogenetics, Kennedy Krieger Institute, Baltimore, Maryland, United States of America, 6 Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America, 7 Department of Neurology, Kennedy Krieger Institute, Baltimore, Maryland, United States of America, 8 Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America, 9 Greenberg Center for Skeletal Dysplasias, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America

Although more than 2,400 genes have been shown to contain variants that cause Mendelian disease, there are still several thousand such diseases yet to be molecularly defined. The ability of new whole-genome sequencing technologies to rapidly indentify most of the genetic variants in any given genome opens an exciting opportunity to identify these disease genes. Here we sequenced the whole genome of a single patient with the dominant Mendelian disease, metachondromatosis (OMIM 156250), and used partial linkage data from her small family to focus our sea