人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA)是一种治疗重度终末期膝关节疾病有效的治疗方法，目的是使患者能够重新获一个无痛、稳定而又有功能的新关节，但TKA术后常会出现剧烈疼痛，严重影响患者的康复和手术疗效。早在1913年Crile等就提出了超前镇痛的概念，后经Woolf的发展，意思是减少创伤时有害剌激传入所导致的外周和中枢敏感化，以抑制神经元可塑性变化，可以联合应用不同作用机制的镇痛药物和（或）多种镇痛方式，作用于疼痛病理生理机制的不同时相和不同靶位，以减少外周和中枢致敏，达到创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。环氧化酶-2(cyclo-oxygenase 2,COX-2)抑制剂因其镇痛效果好及不良反应少等优点，正被越来越广泛使用，但其作为超前镇痛的一部分，却很少被运用于临床治疗中。对此，本文采用Meta分析系统评价全膝关节换术前使用COX-2抑制剂对术后镇痛的有效性以及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：（1)文献类型：随机对照试验，无论是否采用分配隐藏或盲法，语种为中文和英文。（2)研究对象：行人工全膝关节置换术的患者，无其他重要脏器病变。排除标准：同时含有髋关节置换患者和膝关节置换患者；行膝关节翻修术和术前有长期使用镇痛药物的患者。

　　1.2干预措施

试验组在全膝关节置换术前给予COX-2抑制剂镇痛，对照组采用空白对照或安慰剂。

　　1.3结局观察指标

疼痛视觉模拟评分（VAS)：即在纸上画1条10 cm长的直线，两端分别标明“0”和“10”的字样。“0”代表无痛，“10”代表最剧烈的疼痛。让患者根据自己所感受的疼痛程度，在直线上标出相应位置，然后用尺量出起点至记号点的距离长度（以cm表示），即为评分值。0分为无痛，1~3分为轻度疼痛，4~6分为中度疼痛，7~10分为重度疼痛。改良数字疼痛评分(MNPRS)=0分为完全无痛；1分为轻度疼痛，不用按压镇痛泵；2分为中度疼痛，尚能忍受，按压镇痛泵5 min后完全缓解；3分为中度疼痛，难忍，按压镇痛泵5 min后能缓解；4分为重度疼痛，按压镇痛泵5 min后部分缓解；5分为所经历过的最剧烈的疼痛，按压镇痛泵后5 min后无缓解。不良反应发生率：恶心呕吐、皮肤瘙痒、困乏等。置换后再镇痛药物需要量。

1.4 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI)、中国生物医学文献数据库（CBM)和数字化期刊全文数据库(Wanfang data)，Pubmed，Embase和Cochrane Li-brary，同时手工检索图书馆馆藏期刊，并追溯纳入文献的参考文献，检索起止时间均从为建库至2014年3月15日。以“膝关节置换”、“环氧化酶2"为中文检索词，以"TKA"、"TKR"、"total knee replacement”、"total knee arthroplasty"、"cyclooxygenase-2"为英文检索词检索文献。

1.5 文献筛选、资料提取与质量评价

文献筛选及资料提取均由2位研究者独立进行，而后交叉核对，如遇分歧讨论解决或交由第3位研究者裁决。提取的资料主要包括：一般信息，如文题、第一作者、发表时间、原始文献出处等；研究特征，包括研究样本量、患者基本情况、干预措施等；结局指标，收集研究相关结局指标。按照 Cochrane handbook 5.1.0系统评价的质量评价标准对纳入的文献进行质量评价。主要评价标准为：随机方法是否正确；是否采用分配隐匿；研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；结果数据的完整性；是否具有选择性报告偏倚；其他偏倚。针对上述6条采用“是”（低度偏倚）、“否"（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的评价。

1.6统计学处理

采用Revman5.2软件进行数据分析。二分类变量采用相对危险度（RR)为效应分析统计量，对度量衡单位相同的连续性变量采用加权均数差（WMD)，不同则采用标准化均数差（SMD)，各效应指标均给出其95%CI。首先对纳入研究进行临床异质性评价，将具有临床同质性的研究分为一个亚组，再进行统计学异质性采用x2检验(检验水准a=0.1)。当各研究结果间不存在异质性(P>0.1)时，采用固定效应模型进行Meta分析；当各研究结果间存在异质性(P≤0.1)时，分析异质性产生的原因，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若各研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析；若异质性来源于低质量研究时则进行敏感性分析；若临床试验提供的数据无法进行合并分析时，则仅行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献112篇，其中英文文献67篇，中文文献55篇，经逐层筛选后，最终纳入6个RCT，包括228例患者（试验组/对照组为112/116)。文献筛选流程及结果见图1。纳入研究基本特征见表1。

2.2纳入研究的质量评价

纳入的6个研究中均提及了随机，有3篇描述了具体的随机方法。各个研究均未对是否采取了充分的分配隐藏及盲法进行报道，而其中5个研究的对照组未采用模拟剂，因此可能存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚。从各文献提供的信息中可以判断对数据进行了完整的报道，但均无法判断是否选择性报告研究结果及是否有其他偏倚来源。此Meta分析纳入标准为中、英文公开发表的文献，但检索出的文献均来自国内，且纳入文献中有2篇研究出自同一研究单位，因而存在语言性偏倚的可能。纳入研究的方法学质量评价见表2。

2.3　 Meta分析结果

2.3.1　两组术后疼痛视觉模拟评分(VAS)共4个研究报道了术前应用COX-2抑制剂镇痛在TKA术后的疼痛视觉模拟评分。其中1个研究未分具体时间段对术后VAS进行报道，数据无法进行合并分析， 但文中结果显示相比于对照组术前使用COX－2 抑制剂能降低术后VAS 评分（P＜0．05）。其余3个研究报道了术后4、12、48h的VAS，按照各研究间有无统计学异质性使用相应的效应模型进行Meta 分析， 结果显示术前使用COX－2 抑制剂能降低术后4h［WMD＝ －0.48，95％CI （－1.15，0.19），P＝0．16］12h［WMD＝－0.60，95％CI （－0.83，－0.37），P＜0.000 01］、24h［WMD＝－0.74，95％CI（－1.29，－0．19），P＝0.008］、48 h［WMD＝－0.43，95％CI（－0.61，－0.26），P＜0．00001］的VAS 评分（图2－5）。

2.3.2 两组术后改良数字疼痛评分（MNPRS）共2个研究报道了术后第1 天及第2 天膝关节静息和活动状态下的MNPRS，按照各研究间有无统计学异质性使用相应的效应模型进行Meta 分析，结果显示术前使用COX－2 抑制剂能降低术后膝关节静息状态下［1d：WMD＝－0．50，95％CI（－0．70，－0．30），P＜0．00001；2d：WMD＝－0．55，95％CI（－0．65，－0．45），P＜0．00001］和活动状态下［1d：WMD＝－0．82，95％CI（－1．26，－0．38），P＜0．000 01；2 d：WMD＝－071，95％CI（－0．82，－0．60），P＜0．00001］ 的MNRPS 评分（图6－7）。其中1 个研究报道了术后第3 天膝关节MNPR，结果显示静息状态下试验组与对照组比较差异无统计学意义， 活动状态下两组比较差异有统计学意义（P＜0．001）。

2.3.3 两组术后不良反应发生率5个研究报道了术后恶心呕吐的发生率， 各研究间无统计学异质性（P＝0．11）， 故采用固定效应模型进行Meta分析， 结果显示两组比较差异无统计学意义［RR＝0．83，95％CI（0．54，1．28），P＝0．40］（图8）。

3个研究报道了术后皮肤瘙痒的发生率，各研究间无统计学异质性（P＝0．68），故采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示两组差异有统计学意义［RR＝0．35，95％CI（0．15，0．84），P＝0．02］（图9），试验组发生率更低。2个研究报道了术后嗜睡的发生率，各研究间有统计学异质性（P＝0．07），故采用随机效应模型进行Meta 分析， 结果显示两组差异无统计学意义RR＝0．63，95％CI（0．05，7．67），P＝0．72］（图10）。

表1 纳入研究的基本特征
注：T 是试验组，C 是对照组

图1 文献筛选流程及结果

表2 纳入研究的方法学质量评价

图2 两组全膝关节置换术后4 h VAS 的Meta 分析

　　2.3.4 两组术后再镇痛药物需要量共有4 个研究报道了术后再镇痛药物的用量，其中1个研究报道了48 h 内盐酸曲马多的平均使用量，结果显示两组差异具有统计学意义（t＝2．711 6，P＜0．05），试验组用量较少。有1个研究报道了24 h 内作为镇痛补救措施的盐酸哌替啶用量， 结果显示两组差异无统计学意义（t＝－1．434，P＞0．05）。有2 个研究报道了术后1～3 d 的吗啡需要量， 各研究间无统计学异质性（1 d：P＝0．86；2 d：P＝1．00；3 d：P＝0．92），故采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示术后第1 天和第2 天两组间差异有统计学意义［1 d：WMD＝－1．35，95％CI（－1．92，－0．79），P＜0．000 01；2 d：WMD＝－1．60，95％CI （－2．68，－0．52），P＝0．004］， 试验组吗啡用量减少； 而术后第3 天两组间差异无统计学意义［WMD＝0．15，95％CI （－0．82，1．11），P＝0．76］（图11）。

　　3 讨论

全膝关节置换术后， 由于手术创伤和止血带引起的缺血再灌注损伤等应激可导致炎性介质的释放、COX－2 表达增加，引起中枢和外周痛觉超敏，患者疼痛阈值降低，影响患者术后正常功能的恢复。

据调查显示约60％的患者在全膝关节置换术后发生严重疼痛，30％的患者出现中度疼痛。COX－2 抑制剂的镇痛机制主要包括外周和中枢两方面： 首先在外周损伤组织周围消除导致疼痛的炎症因子， 达到消炎镇痛； 其次抑制中枢（脊髓后角和大脑）的COX－2 上调，抑制中枢痛觉超敏，从而使患者对疼痛的感受减少。本研究结果表明，TKA 术前使用COX－2 抑制剂与术前不行任何镇痛治疗相比，可有效降低患者术后12、24、48h的VAS评分，以及膝关节静息和活动状态下第1、2 天的MNPRS 评分。有效镇痛不仅能减轻手术应激反应， 改善患者焦虑状态，而且有助于患者早日进行功能锻炼，尽可能恢复膝关节活动度并预防深静脉血栓形成等并发症。COX－2 抑制剂不仅在源头上有效地消除产生疼痛的因素，降低疼痛程度，同时也缓解了应用阿片类药物的副作用，如恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等。本Meta 分析显示与对照组相比， 术前应用COX－2 抑制剂能减少术后第1、2 天的吗啡用量； 而在不良反应方面，试验组皮肤瘙痒的发生率较低，恶心呕吐、嗜睡的发生率两组无统计学差异， 这可能与纳入例数有限、检验效能不足有关。

本系统评价纳入的6个研究， 方法学质量均偏低，缺乏高质量、标准化的RCT，影响本系统评价的可靠性。纳入的研究中COX－2 抑制剂的种类，术前给药时间、给药途径、给药剂量以及术后使用镇痛泵药物均未统一， 可能影响Meta 分析结论的外推性。

此外，疼痛评分是以患者自我感觉为主要评价指标，与各研究间患者是否处于同一疼度水平、术后麻醉药物残留、患者自身痛阈的高低、个人对疼度缓解程度的划分等均有密切关系，缺少客观的评价指标，在某些程度上影响了系统评价结论的论证强度。

综上所述，本Meta 分析所纳入研究的分析表明，全膝关节置换术前使用COX－2 抑制剂对术后镇痛方面有着良好的有效性及安全性。但由于各研究间实验方法未标准化，因此尚需开展更多高质量、大样本、多中心的RCT 来验证本研究的结论。

                   原文刊载于《中国骨伤》