既往，脊柱融合术须依靠自体骨移植，但当患者存在代谢异常或不利的局部条件时，传统的骨移植技术常难以获得满意的临床效果。因此，寻找骨移植的替代物成为解决上述问题的途径。重组人骨形态发生蛋白（rhBMP）-2就此诞生。

　　2011年6月28日，北美脊柱学会（NASS）官方杂志《脊柱杂志》（Spine J）最新一期全部刊登rhBMP-2相关综述、述评、临床研究等文章，就rhBMP-2在脊柱融合术中应用的安全性进行了客观、全面、透明的讨论。

　　该杂志最新一期研究披露，由企业资助的13项研究，未发现一起rhBMP-2相关不良事件，这一结果与FDA数据不符

　　■ 研究简介

　　美国斯坦福大学医学院卡拉吉（Carragee）通过系统回顾由企业资助的既往已发表的13篇研究论著、FDA数据、随访研究资料等，比较了不同信息来源中rhBMP-2用于脊柱融合术的安全性与有效性。

　　结果显示，在由企业资助的13篇论著中，共纳入780例使用了rhBMP-2的患者，但未报告任何rhBMP-2相关不良反应事件[0%，在99%可信区间（CI）内，不良事件发生率＜0.5%]。在由企业资助的rhBMP-2用于后外侧融合术和后外侧植骨融合术研究中，所用研究设计可能存在不利于对照组的方法偏倚；研究中所报告的髂嵴供区疼痛发生率也存在严重的设计偏倚。

　　根据FDA数据及随访资料，在脊柱融合术中，rhBMP-2相关不良事件发生范围应在10%～50%之间；在使用rhBMP-2的颈椎前路融合的术后早期，不良事件发生风险增加40%，其中包括致死性事件。与对照相比，使用rhBMP-2的前路腰椎椎间融合术（ALIF）后的植入物移位、沉陷、感染、泌尿生殖系统事件及逆行射精发生率均较高。在后路腰椎椎间融合（PLIF）时使用rhBMP-2，则可能发生神经根炎、异位骨形成、骨溶解及较差的总体转归。在进行后外侧融合术时，与使用rhBMP-2相关的不良事件风险等于或大于髂骨移植所致不良事件风险；15%～20%的患者会早期出现后背及腿部疼痛的不良事件；使用较大剂量的rhBMP-2亦与较高的新发恶性肿瘤风险相关。

图rhBMP-2在脊柱融合中的应用部位解析

　　■ 同期述评

　　应将“不伤害患者”作为职业信仰的核心

　　美国斯坦福大学医学院卡拉吉（Carragee）等

　　利益冲突与企业资助试验的局限性 对读者而言，了解骨生长因子的生物学特性和通过企业资助的临床试验对新技术进行评估的局限性非常重要。

　　针对此次rhBMP-2的问题，其主要缺陷在于，几乎所有试验的作者均在经济上与rhBMP-2生产商存在关联，每项研究的资助资金均超过了2600万美元。

　　批评者们认为，在当前的“市场环境下”，一些临床研究者由于很难抵御巨大的经济利益驱使而发表了有偏倚的研究结果。

　　正直的辩护与对科学公正性的威胁 在脊柱学界，有人会辩称，我们都是诚实的专业人士，我们的公正性不容辩驳。但新闻界与公众则会认为，企业给予的数百万美元薪资足以使你不再客观公正地进行评估，而做出更有利于资助人的举动。

　　目前，美国医学界内部也提出应支持怀疑论。他们指出，任何作者受到经济资助的综述或荟萃分析都值得质疑，因为这种经济关系是导致研究偏倚的强危险因素。对文献资料进行评估必须阐明其中的经济关系。

　　期刊杂志与述评 同行评议、系统综述和以证据为基础的临床决议等整套概念已被认为“足以保证出版文献的客观公正性”。但这种“足以保证出版文献的客观公正性”的概念却遭受了质疑。就rhBMP-2事件而言，作者均由企业资助的13篇文章全部经过了同行评议，但却未报告任何1例与使用rhBMP-2相关的不良反应事件。

　　作为医学专业人士，应将“不伤害患者”作为职业信仰的核心。发表有偏倚的和讹误的研究是对患者有害的，带着不可言喻的特殊利益进行医学研究是对患者有害的，像经营商业一样经营医学出版刊物也是对患者有害的。 

　　■ 专家点评

　　维护患者权益 保证药物安全性

　　《新英格兰医学杂志》编委 照日格图

　　美国《脊柱杂志》上发表的Carragee等的文献综述结果令人震惊。该杂志刊登这篇综述及相关评论文章，是为了保护参加临床试验和可能接受该产品治疗的患者，以及今后可能参加临床试验和接受新药或新疗法治疗的无数患者的权益、利益和健康，有重要的现实意义。这样的作法，与国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）主张建立、并从2004年开始实行临床试验注册制度的目的一致：使试验方案、内容和过程等都具透明度，能接受有关方面和公众的检查和监督。

　　也许有人会问：rhBMP-2的原企业资助临床试验的报告是有意隐瞒还是确实没有看到副作用和不良事件？这样的现象有无代表性？若有代表性，到什么程度？要搞清这些问题，需要作大量深入细致的调查。参加临床试验的研究对象往往是按照比较严格的纳入和排除标准选择的，其身体状况可能相对较好，而且若研究的样本量不大，一些不太常见的不良反应出现的机会可能相对小。我们应当相信大多数医药企业是尊重临床试验参加者的权益和利益，尊重科学、尊重事实的。但也许有个别的例外。

　　Carragee等的综述和述评都说明了ICMJE积极倡导和实行的公开作者利益冲突或利益关系的重要性和必要性。希望管理机构、医药企业和医疗专业人员共同努力，建立或健全临床试验的管理和监督机制，保护广大患者的权益。

　　理性对待新生事物 谨慎对待临床工作

　　北京协和医院骨科 沈建雄

　　在脊柱融合技术方面，我国应用较多的是自体骨移植、同种异体骨移植，及少数情况下的异种异体骨移植（小牛骨）。

　　由于价格较贵等原因，目前rhBMP-2在国内应用较少。虽然一些大医院有所应用，但病例较少、随访时间短，很难发现像Carragee等在综述中提到的各种不良反应。如研究中所说，国外早期用于腰椎的研究也很少发现rhBMP-2相关不良反应，只是随着获准上市，超适应证应用增多，如应用至颈椎等部位导致一些危及生命的水肿等情况发生才引起对其安全性的关注。此后，再回顾前期研究结果时，才发现了使用rhBMP-2相关的滑脱、下陷等情况。

　　面对新生事物，人们总是习惯在开始时对其满怀希望，只关注其优点而忽视其缺点，随着时间的推移才开始关注其缺点，这是一个从感性至理性的回归过程。对rhBMP-2亦是如此。

　　当然，那13篇由企业资助的研究本身在试验设计、方法学上也存在一定问题，导致了研究结果的偏倚。但对待rhBMP-2仍应持客观谨慎的态度，既承认其确实存在促进骨愈合的优点，又要认识到其作为异体蛋白可能导致炎症及排异反应，大剂量使用还可能导致癌症等不良事件，其对人体的长期影响还不清楚。因此，在应用rhBMP-2之前，要慎重思考、权衡利弊。