2013年5月，美国骨科医师学会（AAOS）基于现有科研和临床研究的系统性评价，在综合美国风湿病学会、美国家庭医师学会和美国物理治疗学会等多方意见基础上，对膝关节骨关节炎（OA）指南进行了更新。本次更新是继2008年AAOS的OA第一版指南发布后的首次更新，其中提出了颇多颠覆临床观念的建议，成为1年来临床医生讨论和争议的热点。无独有偶，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）OA治疗指南在2008年发布后，于2014年进行了更新。作为英国最主要的综合医疗健康研究组织和重要的指南发布机构，NICE指南在很多观点上与AAOS不谋而合，对AAOS指南部分争议观点给予了有力的科学支持。对于临床医生而言，只有正确地解读和使用指南，深入思考指南所传达的有效信息，洞悉疾病治疗的发展趋势，才能更好地为患者服务。

　　一、AAOS膝关节OA循证医学指南要点解读

　　新版AAOS指南对5年前第一版指南所遵循的证据进行了重新评估，采用更严格的纳入标准，排除存在潜在偏倚或异质性较大的研究，最终共列出15项推荐意见（包括子条目在内共18条），并明确了推荐等级，涵盖OA的药物治疗、物理治疗和手术治疗（不包括膝关节置换术）。其中推荐意见仅3项、反对意见7项、不确定意见8项。

　　新版AAOS指南强烈推荐症状性膝关节OA患者参与自我管理项目，包括力量训练、低强度有氧运动、神经肌肉训练和参与与国家指南一致的体力活动；建议体重指数超过25的患者减肥；在口服药物方面，新指南强烈推荐口服或局部使用非甾体抗炎药（NSAID）或曲马多。相比2008年老版指南，新指南提出的最有争议的内容之一是强烈反对关节腔内注射透明质酸（粘度补充治疗）用于症状性膝关节OA患者。老版指南认为透明质酸治疗OA疗效不确定，而新版指南则强烈不建议使用透明质酸。从起草 AAOS 临床指南开始，AAOS工作组一直以最小临床意义变化值（MCⅡ）为标准来评估临床治疗的有效性，以确定一项治疗是否真正有益于临床，而不仅仅是具有统计学效力。工作组对14项关节腔内注射透明质酸的研究进行评估后发现，尽管有部分独立研究显示透明质酸临床疗效具有统计学意义，但一旦将这些研究进行汇总分析，其疗效并未达到MCⅡ标准，即无实际临床意义。

　　在其他治疗方面，新版指南不建议使用针灸、氨基葡萄糖、软骨素和关节镜下灌洗术。同时由于临床证据不够充分，对于关节腔内注射糖皮质激素持保留态度，对于对乙酰氨基酚、阿片类药物等其他疼痛处理措施仍不确定，但强烈推荐症状性膝关节OA患者口服或局部使用NSAID或曲马多。这也是新版AAOS指南中唯一明确推荐的药物治疗措施。

　　最后，工作组强调，为了得到治疗膝关节 OA 更高级别的循证证据，需设计更严谨的临床研究，改进研究设计以明确治疗方法是否真正有益于临床。针对新版指南带来的诸多争议，AAOS委员会主席杰塞瓦（David S.Jevsevar）教授指出，所谓的循证医学治疗行为并非“以不变应万变”，而应基于科学证据、医生经验和患者意愿综合考虑，不能仅凭一项来否定其他。

　　二、NICE指南与AAOS指南的异曲同工之处

　　今年出台的NICE指南与AAOS指南在多条建议上不谋而合。如反对透明质酸用于OA治疗这一观点，早在2008年的NICE指南中即已提出。在镇痛治疗方面，AAOS指南不推荐使用对乙酰氨基酚，而NICE指南仍首选推荐对乙酰氨基酚，强调只有对乙酰氨基酚或局部NSAID不足以缓解疼痛时才考虑应用NSAID或环氧合酶（COX）-2抑制剂的口服制剂。但NICE指南在后续的阐述中也对对乙酰氨基酚的疗效提出一定质疑，指出其镇痛效果可能不如预期，需更多高级别研究证据进行佐证。

　　至于AAOS所强烈推荐的NSAID，NICE指南则高度警示了其安全性问题。指南明确指出，鉴于NSAID或COX-2抑制剂的口服制剂具有潜在的消化道风险、肝脏或心肾毒性，OA患者在使用NSAID或COX-2抑制剂的口服制剂时应考虑患者的年龄等风险因素，并加强用药过程监测，同时为避免不良反应发生，应尽量给予最低有效剂量和最短疗程。
两大权威指南一致认可了曲马多作为镇痛药物的疗效和安全性。在AAOS指南中，曲马多被强烈推荐用于OA的镇痛治疗，同样在NICE指南中，曲马多也被作为阿片类的代表药物进行推荐，这主要基于三项曲马多单药、两项曲马多与对乙酰氨基酚联用的安慰剂对照研究结果。

　　三、OA治疗未来趋势探窥——对症治疗地位空前提升

　　纵观两大权威指南的更新要点，推荐的OA治疗药物越来越谨慎。在新版AAOS指南中只有3条强烈推荐，其中仅1条是有关药物治疗的，即“对于症状性膝关节OA患者，推荐口服或局部使用NSAID或曲马多。”由此可见，对因治疗方面，当前仍缺乏能逆转OA病程进展的有效药物，仍需开展更多研究进一步探索具备真正治疗意义的药物或方法。OA是一种慢性进展的退变性疾病，治疗的主要目的是减轻和消除疼痛、矫正畸形、恢复关节功能、改善患者生活质量。在病因治疗手段有限的现状下，在疾病发展至手术前，以缓解疼痛为主的对症治疗对于提高OA患者的生活质量尤为重要，这一治疗理念在上述两大指南中亦得到高度体现。然而在临床实践中，医患双方对疼痛治疗的关注度仍显不够。

　　四、曲马多有效缓解OA症状的循证证据充分

　　相比既往，曲马多在新版AAOS指南和NICE指南中的推荐地位明显上升。作为非阿片类中枢性镇痛药，曲马多具有双重作用机制，能选择性作用于中枢神经系统阿片类受体；曲马多还能抑制单胺类神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取，进而抑制脊髓的痛觉传导，镇痛作用全面，对急、慢性中重度疼痛均有效。安全性方面，曲马多不同于传统的阿片类镇痛药，常规剂量内不会引起呼吸抑制。此外，尽管曲马多也可与阿片受体结合，但亲和力不强，仅为吗啡的六千分之一，因此患者服用后不会产生药物依赖，即药物成瘾性极低。最后，由于多数OA患者年龄超过60岁，曲马多用于这类老年患者也不必担心严重胃肠道副作用及心脏、肾脏受损的风险。

　　曲马多也是拥有很多循证证据的镇痛药物之一。2004年巴布（Babul） 等的一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究在中重度慢性疼痛的OA患者中比较了每日一次（qd）曲马多缓释剂的疗效和安全性。结果显示，曲马多缓释剂可较安慰剂显著缓解OA患者的疼痛症状，改善患者关节僵硬评分和总体评估，缓解因疾病慢性疼痛所致的睡眠问题。曲马多qd不仅有助于OA患者的疼痛管理，还提高了治疗依从性。另一项为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究显示，曲马多缓释片（300 mg）有助于膝或髋关节OA患者中重度疼痛的管理。与安慰剂相比，曲马多缓释片（300 mg）显著改善OA患者骨关节炎指数（WOMAC）关节僵硬评分、总体评估、关节炎疼痛强度指数以及患者整体睡眠质量。

　　2009年基恩（Kean）等在女性OA患者中比较了曲马多的疗效和安全性。该项平行、安慰剂对照Ⅲ期临床研究共纳入405例患者随机接受固定剂量曲马多治疗（100 mg、200 mg、300 mg），280例患者接受安慰剂治疗。12周后，100 mg、300 mg曲马多治疗组WOMAC疼痛评分较基线改善的患者比例显著高于安慰剂组，WOMAC躯体功能评分在曲马多3个剂量组均有显著改善，提示曲马多可有效改善中至重度膝关节OA女性患者的躯体功能。一项纳入11项随机对照研究的荟萃分析也显示，使用曲马多使OA患者的疼痛强度相对降低12%，WOMAC躯体功能评分相对改善8.5%，且安全性良好，5例使用曲马多的患者中仅1例出现轻度不适，8例患者中仅1例因药物原因停药。德国学者评估了曲马多镇痛作用的风险获益后认为（Drug Saf 1996，15：8-29），曲马多是一种安全有效的镇痛药物。恶心、呕吐是曲马多最为常见的不良反应；在术后疼痛管理中，标准剂量曲马多所产生的呼吸抑制作用与阿片类药物相比几乎可忽略不计；曲马多的滥用和成瘾性风险也极低，且未见严重并发症报道。

　　五、小结

　　AAOS和NICE新版指南指出了新的治疗原则，更新了治疗理念。但是，新版指南也存在一些不足，它不能涵盖全球的各个地域，欧洲也有其指南，它们之间存在差异。新版指南也不能够否定我国祖国医学疗法的有效性。对于“不建议使用针灸、氨基葡萄糖、软骨素和关节镜下灌洗术”等措施，更是出现了不同的反响与回应。指南中多处可见的“不建议”、“ 既不赞成也不反对”、“不确定”、“可能可以”等描述，使临床医师的依从性程度降低。新版指南中仍然有较多的推荐等级为“不确定”，而需要“基于科学证据、医生经验和患者意愿综合考虑”。同一疾病的表现不完全相同，患者的依从性也不一致，不同地域、不同种族、不同性别、不同年龄等因素之间均存在差异，所以也必须注意到采用个体化选择治疗方法的重要性。我们相信，随着医学科学的不断进步与发展，OA治疗将会更加合理、科学、有效。

　　从最新AAOS和NICE指南更新可见，在缺乏理想对因治疗的现状下，以缓解关节疼痛为主的对症治疗策略是当前OA治疗的重要内容。曲马多以其独特的双重作用机制、充分的循证证据及可靠的安全性数据，得到两大权威指南的重点推荐，是临床上中重度疼痛OA患者的良好选择。OA的发病机制目前仍不十分明确，还有许多未知领域值得探索，基因治疗作为当前的研究热点之一，或将拥有广阔的应用前景。