下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）形成是人工全髋关节置换术后最常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量乃至生命安全，因此，国内外众多权威指南一致推荐髋关节置换术患者若无禁忌证应予抗凝治疗。目前，这一观念已经深入人心，但临床对髋关节置换术后患者血栓预防的时限仍缺乏足够认识。

　　因此，为了探索髋关节置换术后血栓预防的最佳时限及其安全性和有效性，为临床提供明确的循证医学证据，本前瞻性研究将观察比较髋关节置换术后利伐沙班预防7 天和35 天对患者凝血指标的影响，从凝血标志物水平评估不同预防时限对于术后抗凝的意义，以期为髋关节置换术后抗凝策略的制定提供临床依据。

　　1 资料与方法
　　1.1 临床资料
　　本研究选取了在我院行人工全髋关节置换术患者40 例，术前采用电脑数字随机分组法随机分为两组：利伐沙班短期抗凝组20 例（术后6 ～ 10 小时内开始口服利伐沙班，10mg，Qd，7 天）；利伐沙班延长抗凝组20 例（术后6 ～ 10 小时内开始口服利伐沙班，10mg，Qd，35 天）。

　　对于术前48 小时内行多普勒检查提示VTE 者；近期手术史、活动性出血或出血倾向者；近期应用纤溶制剂、抗凝药物或抗血小板凝集药物者；怀孕、哺乳期或育龄期未避孕妇女；严重肝肾疾病或其他伴随疾病影响药物代谢及凝血的患者，均予以排除。

　　患者术中均轻柔操作，尽量避免损伤，术后除口服利伐沙班抗凝外辅以常规物理预防措施，包括抬高患肢，主被动活动下肢，术后早期下地，应用足底静脉泵、逐级加压弹力袜或间歇性充气加压装置等。

　　1.2 方法
　　1.2.1 检测指标：本研究所测量的指标包括双下肢静脉彩超及血液高凝状态标志物，后者主要包括凝血酶- 抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)、凝血酶原片段F1+2 (F1+2)、纤维蛋白原（Fib）及D- 二聚体(D-Dimer)。

　　1.2.2 标本的采集与保存：术前48h 内及术后第1、7、35 天采集肘静脉血样。TAT 标本采集及保存方法如下：应用3.8%枸橼酸钠（枸橼酸钠：血液=1:9）作为抗凝剂采集标本，并将标本在采集后的30分钟内于2℃～8℃，1000×g 离心15 分钟，取上清即刻检测或置于-20℃或-80℃冻存待检。F1+2 标本采集及保存方法如下：将收集于血清分离管的全血标本在室温放置2小时或4℃过夜，然后1000×g离心20分钟，取上清即刻检测或置于-20℃或-80℃冻存待检。D-dimer及FIB标本采集与保存方法：柠檬酸钠血凝管采集周静脉血液，1000×g离心30 分钟，取上层血浆待检。双下肢静脉超声检查则分别于术前48 小时内及术后第7、第35 ～ 42天进行。研究具体流程见图1。

图1 研究方案流程图

　　1.2.3 检测方法：D-dimer 采用免疫比浊法，FIB 采用凝固法。TAT 及F1+2 的检测均采用酶联免疫吸附试验（ELISA）

　　1.2.4 试剂盒及其他仪器：检测TAT及F1+2 所需试剂盒均由武汉优尔生商贸有限公司生产，编号分别为
E90831Hu（TAT） 和E90710Hu（F1+2）。检测D-dimer及Fib 所需试剂盒由美国Instrumentation Laboratory
Company 生产，分别为D- 二聚体试剂盒及纤维蛋白原测定试剂盒( 凝固法)。试验所用离心机为白洋8600A 医用
低速离心机。试验所用恒温水槽为上海一恒科技有限公司生产的DK-8D 型电热恒温水槽。试验所用酶标仪为BIORAD
公司生产的550 型号酶标仪。所有操作均严格按照说明书进行。

　　1.2.5 统计学方法：应用SPSS16.0 软件进行统计学分析，数据以均数表示，计量资料采用t检验，以P<0.05 为差异有显著意义，P<0.001 为差异有极显著意义。

　　2 结果

　　研究共入组完成40 例患者，其中短期抗凝组20 例，女性12 例（60.0%），男性8 例（40.0%），平均年龄61.3 岁（42 ～ 78 岁）；长期抗凝组20 例，其中女性11 例（55.0%），男性9 例（45.0%），平均年龄为60.1 岁（37 ～ 76 岁）。术前诊断均为股骨头缺血性坏死（100.0%）。手术均采用非骨水泥固定假体。各组患者术前及术后第1、7、35 天各项凝血指标及下肢静脉彩超检查结果见表1。TAT、F1+2、FIB 及D-dimer水平变化，见图2。

表1 各组患者术前及术后第1、7、35 天各项凝血指标

图2 两组患者术前及术后第1、7、35 天凝血指标FIB、D-dimer、TAT 及F1+2 变化

　　组内纵向比较可见，总体上两组患者术后第1、7、35天凝血指标TAT、F1+2、及D-dimer 水平较术前均有增高，术后第7 天FIB 浓度较术前亦有增高，且以上差异均具有显著意义（P<0.05）。

　　两组患者术后TAT 及D-dimer 浓度的最高值均出现在术后第1 天，而F1+2 及FIB 浓度的最高值出现在
术后第7 天。两组患者术后第35 天的TAT、F1+2、及D-dimer 水平较术前水平均有明显增高，差异具有极显著
意义（P<0.001）；FIB 亦有所增高，但差异不具有显著意义（P>0.05）。

　　组间比较可见，在术后第35 天，长期抗凝组患者在TAT、及F1+2方面均要低于短期抗凝组，差异具有显著
意义（P<0.05）；但与短期抗凝组比较，长期抗凝组患者D-dimer 水平稍低，FIB 水平略高，二者差异均不具有显著意义（P>0.05）。两组患者术后第7 天及35 天下肢静脉彩超均未发现静脉血栓形成。

　　3 讨论

　　下肢深静脉血栓形成是人工全髋关节置换术后重要并发症，是置换术后的密切关注点。血液高凝状态是深静脉血栓形成过程中一个重要原因，也是治疗和预防深静脉血栓形成的重要方面。血液高凝状态的监测则有赖于一系列的凝血标志物。

　　该研究中所选用的四种指标——凝血酶- 抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)、凝血酶原片段F1+2(F1+2)、D 二聚体(D-Dimer)及血浆纤维蛋白原（FIB）在凝血和纤溶系统的激活与反应过程中个发挥重要作用，常常作为评估机体是否处于高凝状态的标志物。彩色多普勒超声检测广泛应用于术后患者DVT 的筛查与监测，其敏感性与特异性均较高，对于远端DVT 的诊断，敏感性和特异性甚至可达到97% 和94%。利伐沙班是直接Xa 抑制剂，可抑制内源性和外源性凝血途径，起到抗凝作用。研究表明，与依诺肝素相比，利伐沙班具有良好的有效性和安全性，且不需要监测INR。

　　本次研究中两组患者术后7 天内各项凝血标志物水平较术前均有显著增高，表明了髋关节置换术后早期凝血机制的激活现象。同时研究还发现TAT、F1+2 及D-dimer 四项凝血标志物的增高水平可以持续到术后第35 天，且较术前水平差异具有极显著意义（P<0.001），表明术后第35天血液仍处于高凝状态，因此可以认为人工全髋关节置换术后凝血过程的激活持续时间可达35 天。该结论与Galsteret al 及H.arnesen 等的研究结论是一致的。

　　在术后第35 天的三项水平仍增高的凝血标记物中，长期抗凝组患者在TAT 及F1+2 含量方面均要低于短期抗凝
组，且差异具有显著意义（P<0.05）；而在D-dimer 方面虽有所降低，但差异却不具有显著意义。表明口服抗凝药物利伐沙班配合物理抗凝措施在降低术后高凝状态程度方面具有一定作用，同时也表明该法不能完全消除人工全髋关节置换术后血液的高凝状态。

　　但我们也注意到，在本研究的各观察点，短期抗凝组（7天）患者的凝血标志物在达到高峰后也处于下降趋势，且明显低于高峰值。而既往研究表明，DVT发生患者的凝血标记物多持续处于高水平，甚至超过正常的峰值水平。因此该结果符合无DVT 形成的患者的凝血标志物的变化趋势。该研究中两组共40 例患者术后第7 天及35 天下肢静脉彩超均未发现静脉血栓形成。这与以往的研究所报道的髋关节术后深静脉血栓形成的发生率存在差别。Edelsberg J 报道即使采取血栓预防性治疗，症状性DVT 的发生率仍可达到3%，其中0.4% ～ 1.2% 的患者可发展为致死性肺栓塞。

　　而Leclerc JR 等则报道经低分子肝素预防后欧美患者的总DVT发生率仍可达到29% ～ 33%。国内邱贵兴等报道THA及TKA 术后DVT 发生率低分子肝素预防组术后DVT发生率仍可达11.8% (8/68)。因此，即便是应用综合预防的患者，术后也仅能降低发生率，而难以完全避免血栓的发生。

　　DVT检查的金标准为静脉造影检查，为上述既往研究采用。而本研究采用彩超检查，不除外出现假阴性结果。彩色多普勒超声探查敏感性与特异性虽较高，但是由于受肥胖、水肿、局部解剖及深静脉解剖变异的影响，如下腔静脉和髂静脉解剖位置较深，以及1/3 以上的正常人群可能会有双股静脉，而血栓可能仅局限于其中的一支，因而在行超声检查时如果观察到的是另一支通畅的静脉，就有可能出现漏诊。因此，精确的诊断仍需依赖静脉造影检查。

　　但该研究中40 例患者均未有明确下肢静脉DVT 症状，如下肢肿胀、疼痛、Homan 征阳性等。因此即便彩超检查可能出现假阴性结果，我们依旧可以认为该研究中患者没有症状性DVT 的发生。所以，我们仍可以得出结论髋关节置换术后，在凝血标记物峰值（术后1 ～ 7 天出现）后的高凝状态虽可持续35 天，但却未必导致下肢深静脉血栓的形成。

　　这与目前DVT 发生时间的研究结论是相符合的。目前研究认为，髋关节置换术后1～17天为DVT多发期，术
后1～7天为高峰期，17～24天后发生率明显降低。国内查振刚等研究表明关节置换术后1 ～ 7天内DVT的发生率为7.7%，8 ～ 14 天内发生率为2.6%，而15 ～ 28天后的发生率仅为0.9%。由于本次研究中两组患者均未出现下肢DVT 阳性结果，因此我们不能通过本次研究来得出长期抗凝35天与短期抗凝7天，对于降低术后下肢DVT发生率的明确结论。

　　4 结论

　　综上所述，该研究可得出以下结论：
　　（1）髋关节置换术后存在凝血机制的早期激活现象，且高凝状态持续时间可达35天。
　　（2）延长抗凝至术后第35天可以降低术后血液的高凝状态的程度，但不能完全消除术后高凝状态的持续时间。
　　（3）凝血标记物峰值后的持续至35天的高凝状态，未必导致下肢深静脉血栓的形成。
　　（4）基于超声结果，长期抗凝35天与短期抗凝7天相比，对于降低术后下肢深静脉血栓形成的发生率尚不能得出明确结论。

　　5 不足之处
　　该研究尚存在以下缺陷：
　　首先，术后随访不充分。术后第7 天到底35 天之间缺乏1 到2 次随访（术后第14 及21 天），再次进行类似研究时，可于该空窗期安排随访。其次，样本例数相对较少。本研究共入组完成40 例患者，虽满足统计学及研究意义，但总体例数较少，因此要得出抗凝最佳时限，尚需进一步进行大样本研究。最后，下肢静脉血栓的检测方法可能不充分。为排除超声检测的假阴性结果，后续研究可使用静脉造影的方法来进行下肢深静脉血栓的检测。