背景: 全膝关节置换术会涉及大量失血和输血风险。在全膝关节置换术中采用氨甲环酸减少术后失血的有效性和安全性方面目前发表的研究报告，结论并不一致。因此，我们采用荟萃分析的方法对在全膝关节置换术中采用氨甲环酸减少术后失血的有效性和安全性进行了研究。方法: 采用荟萃分析的方法评估在全膝关节置换术中采用氨甲环酸的有效性和安全性。检索2011年5月之前发表的随机对照试验，15项研究符合入选标准。在接受氨甲环酸的患者组和接受安慰剂的患者组中，计算每个患者失血量、输血单位、凝血酶原时间和术后活化部分凝血酶原时间的加权平均数以及手术患者输血、深静脉血栓和肺栓塞形成的总的比值比。结果: 相较于安慰剂组，氨甲环酸组中每名患者的失血量和输血量明显较少，需要输血的患者比例较小。血浆凝血酶原时间活化部分凝血活酶时间、深静脉血栓和肺栓塞的形成在氨甲环酸组和安慰剂组之间无显著差异。结论: 氨甲环酸用于全膝关节置换术对于减少失血是安全有效的。

　　证据水平: 治疗等级I。参见作者对证据水平的详细描述说明。

　　应用气压式止血带能够减少术中失血，方便全膝关节置换手术，但却会产生大量的延迟出血，这可能是气压式止血带诱导的促凝血系统和纤溶系统之间不平衡所致。氨甲环酸是一种氨基酸赖氨酸的合成衍生物，可通过竞争性抑制纤溶酶原激活干扰纤维蛋白的溶解。因此，氨甲环酸通过作用于纤溶系统能够减少术后出血。但是，出于对全身给予氨甲环酸的安全性和血栓栓塞事件风险的担忧，例如接受全膝关节置换术高风险患者人群的深静脉血栓或肺栓塞，阻碍了术后这种药物治疗的广泛采用。

表1 荟萃分析中所包括的研究基本信息

血浆凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间的变化必须考虑，因为氨甲环酸是一种合成氨基酸，通过可逆性阻断纤溶酶原分子的赖氨酸结合位点来抑制纤溶，这样可防止凝血后纤溶酶与纤维蛋白原和纤维结构结合。不同研究评估了在接受骨科手术的患者中氨甲环酸的有效性，尤其在全髋关节置换术和全膝关节置换术患者中氨甲环酸的有效性，其结果会有所不同。因此，我们开展了随机对照试验的荟萃分析，评估在全膝关节置换术中氨甲环酸减少失血的有效性和安全性。

　　材料和方法

　　入选标准和排除标准

　　通过PubMed、MEDLINE和Embase数据库，检索了2011年5月前发表的所有研究在全膝关节置换术中氨甲环酸减少失血的有效性和安全性的随机对照试验的英文文献。

　　入选标准为采用氨甲环酸治疗的随机对照试验的研究，分成采用氨甲环酸的实验组，接受安慰剂的对照组，两个组均在术中使用气压式止血带。接受氨甲环酸的治疗组和接受安慰剂的对照组均未使用抗凝血药物，两个组报告了如下一种情况：失血量、每名患者输血单位量、血浆凝血酶原时间、术后活化部分凝血活酶时间、深静脉血栓或肺栓塞患者数和全膝关节置换术后需要输血的患者数。
排除标准分别为非随机对照临床试验或低质量随机对照试验的研究、没有上述介入治疗的研究和不包含任何上述结果的研究。

　　按照Jadad等描述方法，评估随机对照试验设计的质量。采用这种方法给出的研究最高质量评分为5分（随机分配最高2分， 对研究人员和患者采用盲法最高2分，如果在研究结束时说明所有入选患者及脱落和退出的原因可1分）。评分≥3分的研究认定为可以代表高质量研究，被纳入本研究。

　　2名数据提取人员各自利用预先设计好数据提取表提取纳入的所有随机对照试验的数据。如果存在任何意见分歧都通过讨论解决。

　　统计学分析

　　2名研究人员（Z.-G.Y., W.-P.C.）独立地抽取氨甲环酸组和安慰剂组的数据，包括失血量、 每名患者输血单位量、需要输血的患者数、血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、深静脉血栓和肺栓塞比率。所有数据都采用平均值和标准差表示。采用RevMan 5.0（循证医学图书馆）计算的变量95%的置信区间（CI）。

　　失血量、每名患者输血单位量、血浆凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间采用给出95% CI的加权均数差异评价。需要输血的患者比率、深静脉血栓比率和肺栓塞比率基于给出95% CI的比值比（OR）评价。

　　经费来源
　　本研究不涉及任何来源的经费。

图1 相较于安慰剂组，氨甲环酸组的每名患者失血量明显较少（加权均数差异，-504.90 mL [95% CI, -620.89至-388.92 mL]；p < 0.00001）。TXA = 氨甲环酸，SD = 标准差，IV = 逆方差，df = 自由度。

　　结果

　　按照入选标准和排除标准，15个与全膝关节置换术有关的随机对照试验纳入本研究8-22。研究质量评分情况在附录中显示。这些随机对照试验入选的患者数范围为20至102。总共837例患者入选了随机对照试验，包括608例女性（73%）和229例男性（27%）。平均年龄范围为62岁至76岁。详细说明见表I。1项研究手术前两周、6项研究手术前一周、2项研究手术前24小时和1项研究手术前12小时，患者停止服用非甾体抗炎药； 5项研究没有显示这些数据。5项研究涉及到脊髓麻醉的使用，4项研究涉及到全身麻醉的使用，1项研究涉及到脊髓麻醉和全身麻醉的使用，1项研究涉及到脊髓麻醉和硬膜外麻醉的使用，1项研究涉及到硬膜外麻醉的使用；3项研究没有显示这些数据。14项研究涉及到低剂量氨甲环酸的给药（范围10mg/kg至50 mg/kg），1项研究涉及到高剂量氨甲环酸的给药（150 mg/kg）。 7项研究的平均手术时间不超过100分钟，4项研究的平均手术时间超过100分钟。4项研究没有涉及手术时间。

　　每名患者失血量

　　14项研究中报告了失血量。一种方法是通过测量吸引装置的容积，并估计海绵中的失血，记录了手术结束时的失血量。记录了自术后1天至3天引流贮液器的术后失血情况。计算失血量的另一种方法基于术前和术后血红蛋白浓度的最大变化。相较于安慰剂组，氨甲环酸组的每名患者失血量明显较少（加权均数差异，-504.90 mL [95% CI, -620.89至-388.92 mL]； p < 0.00001） （图1）。

　　每名患者输血量

　　此类结果测量在6项研究中采用。相较于安慰剂组，氨甲环酸组的每名患者输血量明显较少（加权均数差异，-1.43单位[95% CI, -1.69至-1.17 单位]；p < 0.00001）（图 2）。

图2 相较于安慰剂组，氨甲环酸组的每名患者输血量明显较少（加权均数差异，-1.43单位[95% CI, -1.69至-1.17单位]；p < 0.00001）。 TXA = 氨甲环酸，SD = 标准差，IV = 逆方差，df = 自由度。

　　输血比值比

　　此类结果测量在14项研究中采用。相较于安慰剂组，氨甲环酸组的每名患者输血量明显较少（OR, 0.16 [95% CI, 0.10至0.25]；p < 0.00001）（图3）。

图 3　相较于安慰剂组，氨甲环酸组需要输血的患者比率明显较少（OR, 0.16 [95% CI, 0.10至0.25]； p < 0.00001）。TXA = 氨甲环酸，M-H = Mantel-Haenszel检验法，df = 自由度。

　　深静脉血栓形成的比值比

　　此类结果测量在13项研究中采用。氨甲环酸组和安慰剂组的深静脉血栓比率为10例患者比361例患者和13例患者比361例患者。氨甲环酸组和安慰剂组相比较时，深静脉血栓比率没有受到氨甲环酸使用的影响（OR, 0.75 [95% CI, 0.34比1.67]；p = 0.48）（图 4）。

图4 相较于安慰剂组，氨甲环酸组的深静脉血栓比率没有受到影响（OR, 0.75 [95% CI, 0.34至1.67]； p = 0.48）。TXA = 氨甲环酸，M-H = Mantel-Haenszel检验法，df = 自由度。

　　肺栓塞形成的比值比

　　此类结果测量在6项研究中采用。氨甲环酸组和安慰剂组的肺栓塞比率分别为2例患者比174例患者和4例患者比175例患者。氨甲环酸组和安慰剂组相比较时，肺栓塞比率没有受到氨甲环酸使用的影响（OR, 0.65 [95% CI, 0.18至2.33]；p = 0.50）（图 5）。

图 5 相较于安慰剂组，氨甲环酸组的肺栓塞比率没有受到影响（OR, 0.65 [95% CI, 0.18至2.33]；p = 0.50）。TXA = 氨甲环酸，M-H = Mantel-Haenszel检验法，df = 自由度。

　　血浆凝血酶原时间变化

　　此类结果测量在4项研究中采用。氨甲环酸组和安慰剂组相比较时，血浆凝血酶原时间没有受到氨甲环酸使用的影响（加权均数差，-0.04秒[95% CI, -0.33至0.24秒]；p = 0.77）（图6）。

图6 相较于安慰剂组，氨甲环酸组的血浆凝血酶原时间没有受到影响（加权均数差异，-0.04秒[95% CI, -0.33至0.24秒]；p = 0.77）。TXA = 氨甲环酸，SD = 标准差，IV = 逆方差，df = 自由度。

　　活化部分凝血活酶时间变化

　　此类结果测量在5项研究中采用。氨甲环酸组和安慰剂组相比较时，活化部分凝血活酶时间没有受到氨甲环酸使用的影响（加权均数差，0.37秒[95% CI, -0.56至1.29秒]；p = 0.44）（图7）。

图 7　相较于安慰剂组，氨甲环酸组的活化部分凝血活酶时间没有受到影响（加权均数差异，0.37秒[95% CI, -0.56至1.29秒]；p = 0.44）。TXA = 氨甲环酸，SD = 标准差，IV = 逆方差，df = 自由度。

　　讨论    

　　我们的荟萃分析表明，接受全膝关节置换术的患者使用氨甲环酸，可以安全有效地减少失血、输血单位量和需要输血的患者比例；同时不会改变血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和深静脉血栓或肺栓塞的患病率。这些结果类似于Cid和Lozano进行的荟萃分析23，尽管所包括的方法和研究与我们的不同。我们的荟萃分析包括2011年5月前发表的所有高质量随机对照试验（Jadad评分≥3分）。

　　我们的荟萃分析表明，全膝关节置换术中采用氨甲环酸明显减少了失血量。这是因为氨甲环酸可以抑制纤溶酶原分子活化，从而防止凝血后纤溶酶与纤维蛋白原和纤维结构结合。这些结果类似于想其它临床试验中观察到的结果。

　　我们的荟萃分析还表明，氨甲环酸组和安慰剂组相比较时，使用氨甲环酸明显减少了每名患者输血量和需要输血患者比率。 接受全膝关节置换术患者使用氨甲环酸时，由于减少了输血量，可使患者减少出现输血相关并发症。因此，接受全膝关节置换术的患者使用氨甲环酸，减少了需要输血患者比率，并减少了所需的输血单位量。

　　众所周知，氨甲环酸会影响纤溶系统，全膝关节置换术后可能增加静脉血栓形成的风险不能忽视。但是，我们的荟萃分析表明， 氨甲环酸组和安慰剂组相比较时，深静脉血栓或肺栓塞的发病率没有显著差异。这些结果类似于其它研究的结果。因此，相较于接受安慰剂的患者，接受氨甲环酸的患者没有较高的深静脉血栓或肺栓塞风险。氨甲环酸组和安慰剂组的深静脉血栓的患者比率分别为10/361和13/361。氨甲环酸组和安慰剂组的肺栓塞的患者比率分别为2/174和4/175。两组的患者数较少，需要大样本随机对照试验研究支持我们的研究结果。

　　氨甲环酸对纤溶系统的影响，同样意味着可能影响血浆凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间。基于纳入文献相关数据，我们的荟萃分析表明，氨甲环酸组和安慰剂组相比较时，血浆凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间没有显著差异。

　　我们的荟萃分析和其它研究业已证明，目前在全膝关节置换术中减少输血的最一致方法就是使用氨甲环酸。

　　总之，根据我们的荟萃分析，接受全膝关节置换术患者中使用氨甲环酸可以安全有效地减少与膝关节手术中使用止血带有关的输血需求。使用氨甲环酸可减少输血量和输血率。同时，应用氨甲环酸不会增加深静脉血栓或肺栓塞的患病率，且不会影响血浆凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间。止血带放气前30分钟静脉内给予10mg/kg至20 mg/kg的氨甲环酸，接下来每3小时至8小时输注10mg/kg至15 mg/kg 的氨甲环酸24小时，或者每天输注一次连续3天，是安全有效的方法。 另一种可行方法是术后关节内注射50 mg/kg。仍需要更高质量的随机对照试验来加强我们的结论，即全膝关节置换术中使用氨甲环酸不会增加并发症发生率。