双膦酸盐是目前世界上用于治疗骨质疏松最常用的药物之一。非典型股骨骨折的发生与长期使用双膦酸盐药物密切相关。因此，了解双膦酸盐药物与非典型股骨骨折之间的关系以及非典型骨折的定义、发病率、流行病学、病理学特点以及诊断、治疗和预防很有必要，美国纽约特种外科医院的Pingal A 等研究人员对此进行了文献回顾。

   一、非典型股骨骨折的定义 美国骨科研究学会（The American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）对于完全及不完全非典型股骨骨折定义如下：主要特点包括（1） 此类骨折无明显创伤史；（2）骨折线起自外侧骨皮质并基本与股骨呈垂直走向；（3）完全性骨折贯穿两侧骨皮质，而不完全骨折只涉及外侧骨皮质；（4）骨折非粉碎性或微粉碎性；（5）骨折区域出现局部增厚的骨膜或骨内膜，非典型股骨骨折应满足以上4 条或以上才可定义为非典型股骨骨折。其次，次要特点不是非典型股骨骨折必须满足：（1）股骨干骨皮质厚度广泛增厚；（2）单侧或双侧前驱症状，如腹股沟或大腿的钝痛或酸痛；（3）双侧完全或不完全性股骨干骨折；（4）延迟愈合。
   二、流行病学
   非典型股骨骨折被认为是股骨粗隆骨折以及股骨干骨折的一种不常见类型。在美国，每年100,000 人中20 到30 人发生股骨粗隆骨折以及股骨干骨折。非典型股骨骨折发病率远远低于股骨粗隆骨折及股骨干骨折的总发病率，服用双膦酸盐药物的患者发生非典型股骨骨折仅占所有骨折的0.4%。影像学研究结果显示， 每年100,000 中有0.9 到78 人发生非典型骨折。ASBMR 发现，服用双膦酸盐2 年后，每年100,000人中有2 人出现非典型股骨骨折，而服用8 年后增加至78 人，提示非典型股骨骨折发病率在正常人群中很低，但随着双膦酸盐服用时间的延长而升高。除此之外，应用狄诺塞麦[ 美国食物与药品管理局（the US Foodand Drug Administration，FDA）批准的一种治疗妇女骨质疏松性骨折的药物] 以及不使用以上药物的骨质疏松患者也同样会发生非典型股骨骨折。
   三、双膦酸盐抗骨质疏松机制双膦酸盐核包括中心的1个碳原子与2 个磷酸基相连。2个侧基连接磷酸基，其中一个包含-OH 侧基。双磷酸核表面为负电子，可增加与表面带正电子的骨组织的粘附力，延长药物在骨组织上的粘附时间。第二侧基是1 个碳链或环形结构，其与药物抗骨吸收作用有关。此类药物可通过增加骨量和维持骨的微观结构有效改善骨生物力学结构从而降低骨折发生风险。被FDA 认证的双磷酸药物有4 种：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠以及唑来膦酸。对骨组织亲和力依次为：唑来膦酸＞阿伦磷酸钠＞伊班膦酸钠＞利塞膦酸钠；而药效依次为：唑来膦酸＞利塞膦酸钠＞伊班膦酸钠＞阿伦磷酸钠。
   四、非典型股骨骨折病理表现非典型股骨骨折病理学表现为：1、正常的胶原交联形式发生改变；2、骨组织微损害的积累；3、骨矿化增加；4、矿化异质性的减少；5、骨转化率的改变；6、成血管与抗血管生成效应减少。众所周知，骨组织处于持续重塑状态，即成骨与破骨动态平衡。而双膦酸盐可减少骨吸收进而影响此动态平衡。重塑减少将导致微损伤在骨组织内堆积。骨基质和骨矿化密度的异质性有助于减少局部压力以及能量的扩散，长期服用双膦酸盐抑制骨的重塑，减少骨组织的异质性从而导致裂纹形成。患者长期服用双膦酸盐后骨的硬度以及骨小梁密度均较正常骨明显增加，这将导致骨组织无法有效减少裂纹的形成。
   五、诊断、治疗和预防前驱疼痛是服用双膦酸盐的患者最常见的临床表现，在非典型股骨骨折患者中发生率为70%。影像学检查可见患侧及健侧内外侧股骨骨皮质增厚，同时在股骨粗隆和股骨干处出现横行、非粉碎性骨折，起自股骨外侧。核磁共振（MRI）对于诊断此类骨折具有重要意义。在T1 加权像上可见弥散性低密度信号，短时恢复反转序列上可见高信号。
   对于非典型股骨骨折的治疗可分为非手术与手术治疗两种。其中非手术治疗包括停用双膦酸盐药物、补钙及维生素D、骨合成代谢剂及检测血清钙、甲状旁腺素、25- 羟基维生素D、促甲状腺激素、24h 尿钙以及骨转化标记物的检测以排除所有相关骨代谢疾病。手术治疗对于完全性非典型股骨骨折主要有髓内钉治疗以及钢板内固定治疗。其中髓内钉治疗效果更好。不过完全性非典型股骨骨折具有较高的术中并发症发生率，如医源性骨折、钢板内固定失败、延迟愈合、疼痛、异位骨化、感觉异常及无力等。而对于非完全性非典型股骨骨折的处理方式主要取决于临床表现以及影像学表现，最终选择是保守还是手术处理。保守治疗主要包括不负重或低负重并拄拐以及应用相关药物，但是保守治疗的失败率很高，常出现骨折移位的情况，因此这类病人需要进行X 线平片和MRI 的检测，如出现临床表现或影像学发生进展应尽快行预防性固定以防骨折移位（图1、2）。
   FDA 建议，针对服用双膦酸盐超过5 年的骨质疏松患者行常规的随访，检测此类患者是否发生应力性骨折，以及骨转化标记物以防止双膦酸盐对骨重塑的过度抑制。如患者无明显抗骨吸收治疗指证时，应立即停用双膦酸盐。