目的：探讨初次全膝关节置换术后隐性失血的相关影响因素，进一步指导并完善在临床工作中血液管理。资料与方法：对2007年10月至2009年8月间接受初次全膝关节置换术的422例患者进行回顾性分析，应用Gross方程计算隐性失血量。比较不同性别、年龄、身高体重指数（BMI）、单双侧、下肢深静脉血栓（DVT）、术后抗凝方式、止血带使用时间、假体类型等对术后隐性失血的影响，以及对隐性失血的预测价值。结果：接受单膝关节置换与一期双膝关节置换的患者术后隐性失血量分别为（1283.8±207.2）ml和（2247.6±503.5）ml，差异具有显著统计学差异 (P=0.000)。单因素分析显示：身高体重指数（BMI）、止血带使用时间、假体类型及抗凝方式与TKA术后隐性失血有关。多元线性回归分析结果表明，TKA术后隐性失血的影响因素包括身高体重指数（BMI）、止血带使用时间及假体类型。结论：身高体重指数、一期双膝关节置换、止血带使用时间及假体类型是全膝关节置换术后隐性失血量的影响因素，而性别、年龄、诊断、下肢深静脉血栓及抗凝方式对术后隐性失血形成的影响不大。根据影响因素所建立的模型公式对临床上评估和预测全膝关节置换术后隐性失血的风险具有一定的应用价值。
【关键词】 关节成形术，置换，膝；手术后失血；因素分析，统计学

引言
   全膝关节置换术(Total Knee Arthroplasty，TKA)是目前治疗重度膝关节骨性关节炎的有效手段，并被广泛采用。全膝关节置换术中需要大面积截骨，开通胫骨和股骨的髓腔，剥离面积较大，需要广泛而充分的软组织松解等等，术后失血量较大。贫血是全膝关节置换术后患者最常见的并发症之一。
临床上通常评估围手术期失血量主要记录术中出血量和术后引流量，但这就会忽视了积留在关节腔与外渗在组织间隙的血液，及由于溶血作用所导致的血红蛋白丢失[1-6]，学者称这种现象为“隐性失血(Hidden blood loss，HBL)” [2] [5]。隐性失血造成患者血色素下降，术后肢体肿胀，行走功能恢复障碍，卧床时间延长，增加下肢DVT的风险，影响患者术后顺利康复。据此，作者对初次全膝关节置换术患者围手术期的隐性失血的相关影响因素进行研究，旨在进一步指导并完善在临床工作中血液管理。
资料与方法
1 研究对象
   纳入标准：初次TKA、既往无凝血系统疾病、术前凝血功能正常、病历数据资料完整者、24小时补液总量不超过2000 ml。排除标准：翻修手术、病历数据资料不完整、24小时补液总量超过2000ml者和有凝血方面疾病患者。回顾性分析2007年10月至2009年8月间于我院完成的初次全膝关节置换术的骨关节炎及类风湿性关节炎患者，共计422例。
2 一般资料                                                                      
   其中男60例，女362例；年龄18～84岁，平均65.7岁。行单膝关节置换术297例，双膝一期关节置换术125例，一般资料见表1。所有患者均由同一组手术医生完成，手术均在连续性硬膜外麻醉下进行，所有患者采用标准操作技术，膝正中切口，髌旁内侧入路。所有行TKA患者在术中常规使用气囊止血带，均在放置引流管、关闭切口加压包扎后松止血带。假体类型包括髁间开放式假体(Smith&Nephew GII，施乐辉公司)与髁间闭合式假体（其中有DePuy PFC，美国强生公司；AK,国产爱康宜城公司)。所有患者均采用术后自体血回输系统（CBCⅡ ConstaVacTM型,美国Stryker公司），手术后伤口引流管连接自体血回输器，术后6小时内的引流血经过滤回输，超过6小时的引流血记量后丢弃。引流管于术后48 h内拔除，术后常规使用低分子肝素钙4000 ～ 6000U皮下注射或口服阿司匹林150mg，使用时间为2w。术后监测血色素（HB），以HB<80g／L为术后输血标准，输注悬浮红细胞，并记录输血量。麻醉恢复后患者即开始活动踝关节，进行肌肉收缩锻炼，术后常规行双下肢静脉彩超，观察深浅静脉血栓发生情况，患者术后2～3 d在助行器辅助下行走，术后约2周拆线。
   记录患者的年龄、性别、身高、体重、身高体重指数(BMI) 、术前疾病诊断、内科合并症，观察指标包括术前及术后1~5天红细胞压积(Hct)和血红蛋白(Hb)、止血带使用时间（Tourniquet time）、假体类型、术后抗凝方式、术后第1、2天的引流量、自体血回输量、异体血输注量、术后是否存在下肢深静脉血栓并发症。
表1. 两组TKA患者的一般资料*（ ±s）

注：OA为骨关节炎，RA为类风湿性关节炎；*p>0.05

3 隐性失血的计算
    目前关于人工关节置换术后失血的相关计算主要采用K.R.Sehat等的方法来进行［1］。根据Ward［7］和Gross［8］研究的方法计算隐性失血量，患者的血容量(patient,s blood volume，BV)通过Nadler［9］方程来计算:BV=kl×H³+k2×W+k3，其中BV是指患者的术前血容量（ml），H是指身高(m)，W是指体质量(kg)，男性患者k1=0.3669，k2=0.03219，k3=0.6041；女性患者kl=0.3561，k2=0.03308，k3=0.1833而患者的红细胞总丢失量Bloodloss total可以按下列方法计算：Bloodloss total =BV×(Hct术前－Hct术后)其中Bloodloss total是指红细胞总丢失量或者称之为理论值，Hct术前与Hct术后分别表示手术前术后红细胞比容。据此，患者术后隐性失血Blood loss hid的计算如下：Blood loss hid = Bloodloss total－Blood loss dom +T异体血+T引流血，其中Bloodloss是指根据红细胞比容变化差计算的失血总量，Blood loss dom是指显性失血（Dominant blood loss），T异体血是指异体血输注量（Allogeneic blood transfusion）T引流血是指自体血或者引流血回输量（Autologous blood transfusion）。
   如果患者接受了输血一个单位的浓缩红细胞等于200ml的标准红细胞容量，术后伤口的引流液及回输的血液测量后也要通过围手术期平均Hct转换为红细胞容量。在计算实际失血量的时候，如果患者接受了库存血或回输了自体血Hct会较没有输血的时候升高，此时通过HCT计算失血量将低于实际情况，所以实际失血量等于通过Hct变化差值计算的理论值加上额外的输血量和回输血量［10］。隐性失血等于根据Hct变化计算的理论值减去可测量的显性失血，再加上输异体血或自体血回输的总量，计算出来的结果是隐性失血的红细胞容量，通过围手术期平均Hct可以再将其转换为全血容量，值得注意的是患者接受了输血也就意味着有新的红细胞进入了血液循环Hct也随之发生了变化，在计算围手术期平均Hct的时候要包括输血发生后的Hct值［1，10-12］。
4 统计学方法
   应用SPSS 16.0统计软件包对数据进行分析，按照患者接受单膝关节置换还是一期双膝关节置换术分成单膝组（U-TKA）和双膝组（B-TKA）两组，组内按照性别、术后抗凝方式、假体类型、有无DVT等指标分组，将BMI分为≤25kg/m2和>25kg/m2两组，根据年龄分为≤60岁、60～70岁和>70岁三组，不同组（组数N=2）间隐性失血量的比较采用两独立样本t检验，多组间（组数N≧3）的比较采用方差分析，利用pearson相关分析研究单膝组和双膝组止血带使用时间与隐性失血量的相关性，以P<0.05为差异有统计学意义。在297例U-TKA组患者，对性别、年龄、BMI、诊断、止血带使用时间、假体类型、术后抗凝方式及有无DVT等因素，采用多元线性回归分析，筛选TKA术后隐性失血的影响因素，并建立模型公式。
结果
1 TKA患者围手术期Hct变化趋势（图1）
 单膝组（U-TKA）和双膝组（B-TKA）两组Hct最低值主要集中在TKA术后第2~3天，在第4~5天后Hct表现出平稳上升恢复的曲线。
2 单因素分析（表2）
   对本组病例统计发现，接受单膝关节置换与一期双膝关节置换的患者术后隐性失血量分别为1283.8±207.2ml，2247.6±503.5ml，其差异具有显著的统计学意义(P=0.000)，然后据此分成单膝组（U-TKA）和双膝组（B-TKA）两组。U-TKA组内身高体重指数(BMI)≤25kg/m2的患者和>25kg/m2的患者在隐性失血量上组间差异均有统计学意义（P<0.05）；使用股骨髁间开放式假体患者术后隐性失血量高于使用股骨髁间闭合式假体患者，差异均有统计学意义（P<0.05）；使用低分子肝素抗凝的患者和使用阿司匹林抗凝的患者隐性失血量差异具有统计学意义（P<0.05）；在不同性别，不同疾病诊断，及术后有无下肢深静脉血栓（DVT）之间，TKA术后隐性失血量差异均无显著的统计学意义(P>0.05)。根据年龄分为≤60岁、60～70岁和>70岁三组，三组间术后隐性失血量差异无统计学意义（单膝组F=2.366，P=0.096；双膝组F=0.784，P=0.459）；将单膝组和双膝组两组内止血带使用时间与隐性失血量分别进行Pearson相关分析，发现两者相关性均无统计学意义（单膝组R=0.174，P=0.003；双膝组R=0.178，P=0.047）。结果表明，TKA术后隐性失血的影响因素为身高体重指数（BMI）、止血带使用时间，假体类型及抗凝方式。

图1  TKA患者围手术期Hct变化趋势

表2  影响TKA术后隐性失血发生的单因素分析结果（ml,  ±s）

3 多因素分析（表3）
   以TKA术后隐性失血量作为因变量，把以上各影响因素为自变量，进行逐步多元线性回归分析，结果显示TKA术后隐性失血的影响因素包括身高体重指数（BMI）、止血带使用时间及假体类型。而性别、年龄、诊断、下肢深静脉血栓及抗凝方式对术后隐性失血形成的影响不大。
根据表3中U-TKA组的数值，建立模型公式如下：
HBL=2633.640+9.444A-342.068B-61.426C
  其中A是指止血带使用时间(min)，B是指假体类型(髁间开放式=1,，髁间闭合式=2)，C是指BMI(kg/m2)

表3       多元线性回归分析最终统计结果

讨论
1 全膝关节置换术后隐性失血的影响因素
   研究表明，初次全关节置换术后失血量高达2L［13–14］,急性贫血随之出现，而这并非没有不良后果，心动过速、低血压及围手术期心梗都成为贫血的常见并发症［4,15］。本研究结果表明一期双膝关节置换与单膝置换相比，隐性失血量增大，差异具有显著地统计学意义，一期双膝关节置换术后贫血事件发生几率会增加，应当加强注意。有多数学者从凝血机制研究分析表明，一期双膝关节置换术，因其单侧完成TKA后释放止血带致使凝血酶原时间延长，从而造成隐性失血比例增大［16］。Prasad等学者［12］认为术前诊断为类风湿性关节炎和骨性关节炎在TKA术后出血量差异不大，尽管类风湿性关节炎病人多伴有凝血系统异常并且其术前的平均血红蛋白含量往往低于骨关节炎病人。我们的研究结果也让支持这一观点。
   研究表明患者个体化特征对TKA术后隐性失血也会产生一定的影响。Bierbaum［17］认为女性患者术前的平均血红蛋白低于男性［3］，其需要输血的比例要大于男性，Prasad等［12］对66例TKA患者的前瞻性研究发现，男性患者围手术期出血量及血红蛋白下降幅度多于女性(p=0.001）,而BMI却表现出与之相关性不大。但有学者提出行TKA患者的膝关节OA 与BMI相关［18,19］，认为年龄>70岁，体重指数>27.0的患者失血量显著增加，可能与高龄和肥胖患者存在血管硬化、血管弹性差有关。Cushner等学者［20］研究了112例初次TKA患者，发现性别在失血中扮演了重要的角色，男性病人失血更多，可能与男性患者截骨面及截骨量较大有关，而年龄与术后失血相关性不大。但国内有学者［21］认为考虑到不同性别之间循环血量的差异，隐性失血量占循环血量比例非常接近，应当认为男女患者之间的隐性失血量没有差异。本组病例支持BMI增加对隐性失血存在影响，而性别和年龄对隐性失血的影响不大。
   全膝关节置换术后患者抗凝方式备受关注，低分子肝素被广泛应用，因为其相对于传统药物更易于管理，在防治静脉血栓（VTE）更具优越性，低分子肝素已经成为预防静脉血栓性疾病最普遍的方式，Bell等［3］提出TKA术后的患者静脉血栓栓塞预防使用肝素钠与使用华法林相比血红蛋白平均下降值更大一些（p<0.001），本组病例统计数据显示，TKA术后的患者静脉血栓栓塞预防使用低分子肝素钙，与口服阿司匹林相比，隐性失血上并未表现出明显的差异。一般认为，TKA术后下肢静脉血栓（DVT）形成，下肢静脉血液回流障碍，血流瘀滞，再加上TKA围手术期微血管损伤，可能导致隐性失血的增加，也有学者［22］认为失血总量与患者术后DVT无相关性，有研究称，关节置换术后DVT发生的高峰在术后1～4d[23]。文献报道，绝大多数血栓发生在腓肠肌或肌间静脉丛[24] [25]，静脉丛血流丰富，血栓形成后有一部分没有临床症状，体检亦无下肢肿胀表现，常被忽视。本组93例DVT中，以肌间静脉丛血栓为多见，约占63%(58例/93例)，考虑后者对远端肢体血液回流影响不大，造成组间隐性失血量差异无显著统计学意义。
   目前止血带的使用在TKA中仍存在争议，一项关于TKA术后止血带使用的随机对照研究［26］表明止血带应用与否出血量之间并没有显著地关联。而止血带释放的时间也有一定的争议，Rama等［27］关于TKA止血带使用时间的meta分析发现，术中释放止血带能更好的对较大出血事件进行止血处理，从而避免因此而带来的二次手术的风险。而Ishii［28］认为放松止血带止血并不能有效减少术后失血量。Bell等［3］研究发现TKA术中止血带释放较伤口闭合后释放平均血红蛋白下降值显著降低（p= 0.005）。Hersekli等［29］认为术中释放止血带导致出血增多，尤其是比直到关闭切口加压包扎后松止血带。本组病例均在关闭切口加压包扎后松止血带。Newman等［30］也认为在伤口闭合后再松开止血带比闭合前松开手术的失血量要少、敷料加压包扎可以减少围手术期出血。本项研究发现止血带使用时间与隐性失血量之间相关性较大，止血带时间延长可以造成机械性和缺血性组织损伤。Prasad等［12］认为围手术期出血量增多与止血带时间延长有关，后者与使用止血带所引起的纤维溶解增加有关。很多文献也支持这一观点［31］。
   TKA手术技术操作上的差异对患者的实际出血量也存在一定影响。本组病例的手术医师均采用相对统一的手术步骤，在安装膝关节假体、骨水泥固化后，软组织彻底止血，假体周围所暴露截骨面用骨蜡封闭，然后放置引流管、缝合关节囊及关闭皮肤，释放止血带，力求将操作所带来的误差降至最低。本组统计发现，采用股骨髁间开放式假体术后隐性失血量比髁间闭合式假体术后隐性失血量多350~500ml，考虑闭合式股骨假体髁间髁间部分通过骨水泥与股骨髁间截骨面粘合固定，可减少股骨髁间截骨面的渗出血量，从而减少TKA术后出血量，所以对于术前贫血患者为减少术后出血量的可能而选择髁间闭合式假体，可作为临床选择膝关节假体的考虑因素之一。但目前假体类型在不断更新，其对TKA术后出血的影响有待于进一步研究和商榷。
2．多元线性回归分析模型对TKA术后隐性失血的预测意义
   通过对297例U-TKA 患者进行多元线性回归分析，发现患者身高体重指数、止血带使用时间及假体类型对TKA术后隐性失血具有显著的影响，而性别、年龄、诊断、下肢深静脉血栓及抗凝方式对术后隐性失血形成的影响不大。该模型包括了患者的术前基本情况以及围手术期干预的因素，因而具有一定的客观性。应用模型可以对术后患者的隐性失血进行适当的预测，并可通过更多的临床数据资料进一步提高模型的准确性。
TKA术后其他因素可能导致平均血红蛋白减少，包括围术期液体复苏和麻醉方式所造成的血液稀释[32]。而本组病例术后补液均控制在2000ml之内，血液动力学变化不大，麻醉方式均选用连续性硬膜外麻醉。当然，TKA术后隐性失血的需要考虑的影响因素较多，如种族、骨水泥的使用、引流管留置等等，此项研究具有一定的局限性，有待于进一步完善，同时也为以后的研究指明方向。
结论
   身高体重指数、一期双膝关节置换、使用股骨髁间开放式假体、止血带使用时间是全膝关节置换术后隐性失血量的影响因素，术后使用低分子肝素抗凝不增加患者的隐性失血量，性别、年龄、诊断对术后隐性失血量的影响不大，下肢深静脉血栓以肌间静脉丛血栓为多见，不显著改变患者的隐性失血量，根据多元线性回归分析建立的模型对临床上评估和预测全膝关节置换术后隐性失血的风险具有一定的应用价值。
参考文献
1.    Sehat KR.Evans R.Newman JH. How much blood is really lost in total knee arthroplasty? Correct blood loss management should take hidden loss into account. Knee，2000,7:151-155．
2.    Matsuda K, Nozawa M, Katsube S, et al.Reinfusion of unwashed salvaged blood after total knee arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis.Int Orthop. 2009,33: 1615-1618.
3.    Bell TH, Berta D, Ralley F, et a1.Factors affecting perioperative blood loss and transfusion rates in primary total joint arthroplasty: a prospective analysis of 1642 patients. Can J Surg, 2009, 52: 295–301.
4.    Spence RK.Anemia in the patient undergoing surgery and the transfusion decision. A review. Clin Orthop Relat Res. 1998;357:19–29.
5.    Newman JH，Bowers M，Murphy J．The clinical advantages of autologous transfusion：a randomized，controlled study after knee replacement．J Bone Joint Surg Br ，1997,79:630-632．
6.    曹力，尼加提•阿不力米提，阿斯哈尔江•买买提明，等. 单侧全膝人工关节置换术后引流选择的随机对照研究. 中华外科杂志,2009, 18:1390-1393.
7.    Ward CF, Meathe EA, Benumof JL. A computer nomogram for blood loss replacement. Anesthesiology.1980. 53( Suppl 3): S126-130.
8.    Gross JB. Estimating allowable blood loss: corrected for dilution. Anesthesiology, 1983. 58: 277- 280.
9.    Nadler SB, Hidalgo JU, Bloch T. Prediction of blood volume in normal human adults. Surgery, 1962. 57: 224- 232.
10.    Sehat KR, Evans RL, Newman JH.Hidden blood loss following hip and knee arthroplasty. Correct management of blood loss should take hidden loss into account.J Bone Joint Surg Br. 2004.86:561-565.
11.    Bin Li , Yu Wen,Haishan Wu , et al. The effect of tourniquet use on hidden blood loss in total knee arthroplasty. International Orthopaedics (SICOT).2009.33:1263–1268
12.    Prasad N, Padmanabhan V, Mullaji A,et al.Blood loss in total knee arthroplasty: an analysis of risk factors.Int Orthop.2007,31:39–44.
13.    Lemos MJ, Healy WL. Blood transfusion in orthopaedic operations. J Bone Joint Surg Am. 1996,78:1260–1270.
14.    Knight JL, Sherer D, Guo J. Blood transfusion strategies for total knee arthroplasty: minimizing autologous blood wastage, risk of homologous blood transfusion, and transfusion cost. J Arthroplasty. 1998,13:70–76.
15.    Miller RD, von Ehrenburg W. Controversies in transfusion medicine: Indications for autologous and allogenic transfusion should be the same:Con.Transfusion. 1995,35:450–452.
16.    Bould M, Freeman BJ, Pullyblank A,et al.Freeman,Blood Loss in Sequential Bilateral Total Knee Arthroplasty.J Arthroplsty,1998,13:77-79
17.    Bierbaum BE, Callaghan JJ, Galante JO, Rubash HE, Tooms RE, Welch RB. An analysis of blood management in patients having a total hip or knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 1999.81:2-10.
18.    Jensen CH, Rofail S, Knee injury and obesity in patients undergoing total knee replacement: a retrospective study in 115 patients ,J Orthop Sci, 1999.4:5-7.
19.    Hart DJ,Spector TD.The relationship of obesity, fat distribution and osteoarthritis in women in the general population: the Chingford Study.J Rheumatol.1993,20:331-335.
20.    Cushner FD, Friedman RJ.Blood loss in total knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res,1991,269:98–101
21.    李征，曹光磊，沈惠良.全膝关节置换术的隐性失血及影响因素分析.中华创伤杂志.2010,26:831-834
22.    Miyagi J, Funabashi N, Suzuki M, et al,Predictive indicators of deep venous thrombosis and pulmonary arterial thromboembolism in 54 subjects after total knee arthroplasty using multislice computed tomography in logistic regression models.Int J Cardiol.,2007,119:90-94.
23.    Gellerman RH，Amifl D, Gonsalves M, et al．The influence of protected passive mobilization on the healing of flexor tenders．Hand，1981,13：120-128．
24.    Forbes K,Stevenson AJ . The use of power Doppler ultrasound in the diagnosis of isolated deep venous thrombosis of the calf. Clin Radiol.1998,53:752-754.
25.    Kim YH, Yoo JH, Kim JS. Factors leading to decreased rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism after total knee arthroplasty.J Arthroplasty. 2007，22:974-980.
26.    Vandenbussche E, Duranthon LD, Couturier M, et al. The effect of tourniquet use in total knee arthroplasty. Int Orthop.2002,26:306–309.
27.    Rama KR, Apsingi S, Poovali S, et al. Timing of tourniquet release in knee arthroplasty. Meta-analysis of randomized, controlled trials. J Bone Joint Surg Am. 2007,89:699–705.
28.    Ishii Y, Matsuda Y. Effect of the timing of tourniquet release on perioperative blood loss associated with cementless total knee arthroplasty: a prospective randomized study. J Arthroplasty. 2005 .20:977-983.
29.    Hersekli MA, Akpinar S, Okoc G, et al. The timing of tourniquet release and its influence on blood loss after total knee arthroplasty. Int Orthop.2004,28:138–141.
30.    Newman JH, Jackson JP, Waugh W.J R Soc Med. Timing of tourniquet removal after knee replacement. 1979.72:492-494.
31.    Aglietti P, Baldini A, Vena LM,et al.Effect of tourniquet use on activation of coagulation in total knee replacement. Clin Orthop Relat Res.2000,371:169–177
32.    Juelsgaard P, Larsen UT, Sørensen  JV, et al.Hypotensive epidural anesthesia in total knee replacement without tourniquet: reduced blood loss and transfusion.Reg Anesth Pain Med. 2001,26:105–110