骨巨细胞瘤（Giant cell tumor of bone，GCTB）是一种良性侵袭性（交界）骨肿瘤。由Cooper和Travers首先报道，在美国，GCTB约占原发骨肿瘤的5%，在中国和印度更为常见，约占所有原发骨肿瘤的20%。GCTB好发年龄为20-40岁，女性多见^[1-5]。

GCTB的经典治疗方式主要手术，在最大限度保留功能的基础上尽量去除肿瘤。手术方式包括刮除、分块或整块切除瘤骨。对于刮除手术，有大量文献报道通过各种方式以减少局部复发，如石碳酸、蒸镏水、无水乙醇、液氮、氩气刀、高速磨钻、骨水泥填充等。报道不同的手术方式局部复发率0-65%^[4-11]。对于手术无法切除或是手术可能导致严重并发症者，可考虑放疗。放疗局部控制率约60%-90%，但有继发恶变及辐射诱发的恶性肿瘤的可能^[1,12]。

过去，对于GCTB的全身治疗包括二膦酸盐，化疗，干扰素-α，达沙替尼和舒尼替尼^[12,13]。多数循证医学证据等级不高，也非普遍应用的标准疗法。近年来，地诺单抗（Denosumab）作为一种新的治疗方式引起广泛关注。GCTB内含有多核破骨细胞样巨细胞和单核基质细胞两种成分，后者可表达RANKL，在GCTB发病机制中RANKL/RANK信号通路是启动破骨进程的关键^[14-16]。地诺单抗为完全人源的具有对RANKL（细胞核因子KB活化剂受体配体）高度亲和性的单克隆抗体，通过阻断该信号通路来达到抑制破骨进程的效果。

1. 地诺单抗最早用于临床的研究

地诺单抗最初由Amgen公司研发用于治疗骨质疏松，2004年一项I期临床试验初步验证地诺单抗对于抑制骨吸收的疗效和安全性^[17]，之后于2009年一项包括7868名骨质疏松的女性患者的随机对照试验（FREEDOM Trial）证实，地诺单抗组相比安慰剂对照组可显著减少骨折风险32%（p<0.001）^[18]：同时，Smith等（Denosumab HALT Prostate Cancer Study Group）^[19]报道了包含1468名经过去势治疗的未转移前列腺癌患者的随机对照试验，地诺单抗治疗后可增加骨密度及减少新发椎体骨折风险。

2011年，于一项有关地诺单抗与唑来磷酸对照随机双盲试验中，Henry等^[20]报道对于晚期癌症（乳腺癌、前列腺癌）骨转移及多发性骨髓瘤患者，在减少或预防骨相关事件（SRE，skeletal-related events）地诺单抗有不弱于唑来磷酸的疗效。依据以上及相关临床研究发现，FDA（美国食品药物管理局）于2010年、EMA（欧洲药品管理局）于2011年先后批准地诺单抗用于骨质疏松（绝经后骨质疏松）、延缓骨转移癌患者骨相关事件的发生、芳香化酶和雄激素缺乏所诱导的骨质丢失等。

2. 地诺单抗最早用于GCTB的研究

在了解GCTB中RANKL的作用后，对于地诺单抗在GCTB治疗中的应用，最早有两篇II期临床试验结果发表在Lancet杂志^[21,22]，对于其有效性和安全性进行了评估。2010年，在第一项II期临床试验（NCT00396279）中，35位复发或难治型GCTB患者列入研究，地诺单抗给药方式为每4周予皮下注射120mg，在初始周期在第8和15天给予额外120mg负荷量。

在35位患者中，依据其评价方式（再次活检病理证实巨细胞消失>90%或影像学稳定）有30位（86%）有效。26位患者疼痛症状或者功能改善。影像学提示骨修复可见于9位患者。有效反应常与PET中代谢摄取的快速变化相关，尤其是在治疗最初的4周内。在该组试验中，药物耐受性良好，未出现严重相关并发症^[22]。随后于2013年一项更大的II期临床试验（NCT00680992）报道，入组282位患者分为三个独立队列：手术无法切除、可手术切除以及前述一项临床试验入组者35位，至数据分析时，169位无法手术患者中的163位（96%）未进展，100位可手术切除的患者中的98位（98%）疾病未进展。总体药物亦耐受良好。

据报道，50位（18%）患者出现3-4级不良反应，常见的为低磷、贫血、腰背痛、四肢痛等^[21]。以上两项临床试验结果初步确定了地诺单抗用于治疗GCTB的有效性与安全性，基于以上临床试验及相关研究结果，于2013年，地诺单抗被美国FDA批准用于无法手术或者手术可能导致严重功能障碍的GCTB患者。

3. 地诺单抗在GCTB治疗中研究进展

在很多国家和地区，地诺单抗治疗已经成为GCTB整体化治疗中的重要部分。随着地诺单抗在临床中的应用，有多项队列研究及一系列更长期随访的临床病例报道。对于手术可能造成严重功能障碍的患者，如原本计划行截肢术的患者，经过新辅助应用地诺单抗后，手术可以降级为瘤段截除、人工关节置换;对于中轴骨的难治性GCTB，过去可能无法手术的患者，也可以在地诺单抗治疗后得以手术治疗^[23-25]。在平均3-4月的地诺单抗治疗后，可以看到肿瘤体积缩小以及肿瘤形成骨化边缘，并且随着治疗延长骨化会更加显著^[21,22,26]。

对于术后复发的患者，应用地诺单抗治疗亦成为一种新的选择。适应症类似，尤其是对于再次手术困难或再次手术可能造成严重功能障碍的情况。Stadler等对于1例胫骨近端GCTB行关节置换术后再次局部复发患者，行地诺单抗治疗2年，临床及影像示病情稳定；Agarwal等经治1例胸椎GCTB术后复发患者，因肿瘤巨大、与前方血管关系密切无法切除，放疗无明显效果，地诺单抗治疗10月后，肿瘤体积明显缩小，得以再次手术切除，术后继续每3月应用地诺单抗，2年未见复发^[27,28]。

在GCTB肺转移患者中，地诺单抗亦有应用报道。Demirsoy等^[29]报道1例股骨远端GCTB患者复发二次术后发现双肺转移灶，多种化疗方案及干扰素应用无效，严重胸痛、咯血，后改用地诺单抗用药2次后症状消失，3次用药后CT示肺部病灶缩小60-70%。Karras等^[30]报道1例髌骨GCTB伴肺转移患者，经过4个月地诺单抗治疗，症状消失，6个月后恢复正常活动，CT示肺部病灶明显缩小，并且得到病理确认。因发病率低，无大样本研究，具体用量、间隔、时长均需要进一步总结经验。

对于妊娠期妇女、青少年等特殊人群，并未有大样本量的临床试验报道。考虑到作为FDA妊娠期分类的C类药，目前无足够的数据证明对妊娠期妇女及胎儿没有影响。对于青少年患者，据信地诺单抗会影响牙齿和骨骼的发育，Chawla等^[21]报道称骨骺闭合的青少年群体能够良好耐受地诺单抗，并能有效地延缓疾病的进程，对于骨骺尚未愈合的青少年人群安全性仍未可知。Karras等^[30]对1例10岁女性GCTB患者应用地诺单抗后，观察用药耐受良好，且未影响生长速度，但仅为个案，尚需大样本临床试验明确。

4. 地诺单抗用于GCTB治疗的几个细节问题

4.1 药物治疗后GCTB的复发情况

至今，有关GCTB来源尚不清楚，多数研究认为其起源于骨髓内间充质组织，其细胞成分多包括：破骨样多核巨细胞，单核基质细胞，和CD68(+)单核细胞^[25]。多数研究已证实，单核基质细胞是病变的主要细胞，在发病过程中起着重要作用。GCTB的治疗最大挑战是减少肿瘤复发，而清除基质细胞被认为是预防复发的关键地诺单抗可以抑制基质细胞的增殖，但基质细胞并未完全消失。地诺单抗治疗后肿瘤基质细胞仍存活，并在体外试验亦有证实^[31,32]。

Lau等^[32]在体外试验中比较唑来磷酸与地诺单抗对于骨巨细胞瘤作用后发现，唑来磷酸表现出剂量相关的抑制和诱导肿瘤基质细胞凋亡的效果，而地诺单抗几乎无此效果，同时前者强烈抑制RANKL的mRNA表达水平，而蛋白质水平并无改变，后者在两个水平都不出现明显的抑制。从而提示应当警惕地诺单抗应用后复发的问题。

鉴于上述提到的地诺单抗作用机制，可以推测骨巨细胞瘤在仅采取地诺单抗治疗后，如果不采取手术治疗，停药后有复发的可能^[32,35]。Matcuk等^[36]报道了一位手术切除可能带来严重功能障碍的肢体GCTB患者，应用地诺单抗2年控制良好，但在停药2月后迅速复发，再次开始应用地诺单抗无效，最终不得已行截肢术。Palmerini等^[37]报道对于不可手术切除的长期用药的病例，地诺单抗停药与疾病进展的时间间隔平均8月，范围7-15月，提示对于需要长期用药的不可手术切除的患者，至少在停药2年内需要更加密切随访。

对于应用地诺单抗后行刮除术后的局部复发情况，尚未见具备循证医学级别的病例报道。Muller等^[33]指出虽然地诺单抗可以用于术前辅助，但手术边界应当按照用药前的肿瘤范围来实施，以减少局部复发风险。Deveci等^[34]亦在报道中指出，在应用地诺单抗治疗后形成的纤维化和硬化组织，虽然减少了手术出血量，但也使手术操作变得更加困难，病变与正常组织的界限变得难以区分；应该时刻注意，肿瘤细胞可能仍存活于用药后新生的骨化组织中，所以手术策略应更为激进，同时术后其它辅助治疗也不应该被完全放弃。

4.2 迪诺单抗治疗与GCTB恶变的关系

对于地诺单抗用药后恶变情况，亦有个案报道出现。Aponte-Tinao等^[38]报道一例胫骨近端GCTB术后复发患者应用地诺单抗治疗后，在腘窝部位新发肿块，CT显示部位分低密度，部分为高密度，活检病理提示高密度骨化部分为地诺单抗后改变，低密度部位为高恶间叶肿瘤；考虑不除外与用药有关。Broehm等^[39]报道2例地诺单抗后恶变GCTB患者，第一位为12年病史多次复发的59岁男性，应用地诺单抗2.5年，第二位病例为7年病史56岁男性，应用地诺单抗6个月。

但考虑到病例数有限，对于地诺单抗与GCTB恶变的关系尚不得而知。

4.3地诺单抗治疗的药物副作用和其他并发症

对于地诺单抗治疗副作用和并发症，常见报道为骨痛、疲乏、头痛、恶心（18-25%），低钙血症（3.2%），低磷血症（2.7%），下颌骨坏死（1-2%）及非典型性股骨骨折^[21,22,25]。Palmerini等^[37]报道在一项包括97例长期应用地诺单抗治疗（中位治疗时间20个月，范围6-115个月）的病例研究中，6例（6%）出现下颌骨坏死；提出对于不可手术切除的长期用药患者，在制定用药方案时，剂量相关的下颌骨坏死应列入考虑，例如，非连续治疗或更长间隔给药（3月或6月）。Nathan等^[40]报道一例14岁患有GCTB女孩在地诺单抗治疗结束后出现罕见高钙血症病例，考虑在骨骺未闭儿童比成人骨代谢更加旺盛，更加容易出现停药后反弹性高钙血症，应当加强用药间期或停药后血电解质监测。

4.4. 地诺单抗治疗GCTB的影像学、实验室和病理评估

在目前报道中，对于肿瘤对于地诺单抗反应的评估，从影像学、实验室检查、组织病理学等不同方面均有所阐述。

对于GCTB，影像学评价标准并未完全确立。对于不同的评价标准，肿瘤反应的评估可能有所出入。部分报道对于CT与MRI，以改良RECIST和Choi标准进行评估，对于PET/CT，以EORTC标准进行分析^[21,41]。除临床及影像常见的肿瘤体积变化及骨化表现外，Boye等^[42]提示PET/CT可用来作早期用药反应评估，在其研究中，17例患者中有16例（94%）SUVmax值降低，第一次评估时间中位数为4.7周，表明PET/CT是评估肿瘤反应的早期敏感指标。在之前两个II期临床研究^[21]中观察到类似的结果，分别为26例患者中有25例（96%）、17例患者中有14例（82%）根据EORTC标准具有代谢反应。

对于实验室检查，Watanabe等^[43]报道指出，酒石酸盐酸性磷酸酶5b（TRACP 5b）可能是早期监测地诺单抗治疗难治性巨细胞瘤的疗效的标记物。在骨吸收标记物中，TRACP 5b是唯一的由破骨细胞分泌的标记物^[44]，并已被报道GCTB患者可观察到升高^[45]。Watanabe等观察到在应用地诺单抗后，TRACP 5b水平显著降低，后续连续测量结果直接反应了GCTB的病理活动水平。因此可用于监测地诺单抗治疗过程中肿瘤的反应情况。

在一系列地诺单抗治疗后组织病理学文献研究指出，地诺单抗治疗后在组织学上可出现类似低级别骨肉瘤表现，但临床并未表现骨肉瘤的生物学业行为，所以考虑为假恶变破坏^[31-33]。Roitman等^[34]在分析后发现，在所有经过地诺单抗治疗病例中，均可见不同程度的骨化，纤维化，巨细胞减少及单核细胞增多。这些变化使得与其它病变难于鉴别，如骨纤维异样增殖症、骨化性纤维瘤、非骨化性纤维瘤和骨母细胞瘤。

相比之下，肿瘤细胞的异形性或骨化的形态与用药关系更有相关性，这些表现可类似未分化多形性肉瘤、普通骨肉瘤或低级别中心型骨肉瘤。但临床和影像表现不支持，同时缺乏高有丝分裂活动、异形性特征、广泛坏死、或者浸润性生长，从而可以进一步鉴别，得出正确的病理诊断。随着地诺单抗的临床应用增多，为病理医生亦带来了更多挑战，需要更长时间、更多病例随访研究，提供数据和经验来供参考。

5、展望

目前在临床上，地诺单抗用于无法手术或者手术可能导致严重功能障碍的GCTB患者。辅助应用地诺单抗的目的是为使得手术治疗更加可操作，从而可以达到局部控制肿瘤^[46]。对于手术难以切除的病例，可能仍需要长期地诺单抗治疗；对于长期安全用药最小有效剂量、用药时间（是否需终生用药）或用药间隔仍未完全确定，长期用药副反应亦未完全可知，需要更进一步的回顾性或前瞻性研究来解答。

参考文献：

[1]. van der Heijden, L., et al., The clinical approach toward giant cell tumor of bone. Oncologist, 2014. 19(5): p. 550-61.

[2]. Balke, M., et al., Giant cell tumor of bone: treatment and outcome of 214 cases. J Cancer Res Clin Oncol, 2008. 134(9): p. 969-78.

[3]. Dominkus, M., et al., Histologically verified lung metastases in benign giant cell tumours--14 cases from a single institution. Int Orthop, 2006. 30(6): p. 499-504.

[4]. Xu, H. and X. Niu, [Analysis of the risk factors for local recurrence of giant cell tumor of long bone]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2014. 36(6): p. 465-8.

[5]. Niu, X., et al., Giant cell tumor of the extremity: retrospective analysis of 621 Chinese patients from one institution. J Bone Joint Surg Am, 2012. 94(5): p. 461-7.

[6]. Saikia, K.C., et al., Local recurrences after curettage and cementing in long bone giant cell tumor. Indian J Orthop, 2011. 45(2): p. 168-73.

[7]. Vult, V.S.F., et al., Treatment of local recurrences of giant cell tumour in long bones after curettage and cementing. A Scandinavian Sarcoma Group study. J Bone Joint Surg Br, 2006. 88(4): p. 531-5.

[8]. Turcotte, R.E., et al., Giant cell tumor of long bone: a Canadian Sarcoma Group study. Clin Orthop Relat Res, 2002(397): p. 248-58.

[9]. O'Donnell, R.J., et al., Recurrence of giant-cell tumors of the long bones after curettage and packing with cement. J Bone Joint Surg Am, 1994. 76(12): p. 1827-33.

[10]. Klenke, F.M., et al., Giant cell tumor of bone: risk factors for recurrence. Clin Orthop Relat Res, 2011. 469(2): p. 591-9.

[11]. Siddiqui, M.A., C. Seng and M.H. Tan, Risk factors for recurrence of giant cell tumours of bone. J Orthop Surg (Hong Kong), 2014. 22(1): p. 108-10.

[12]. Singh, A.S., N.S. Chawla and S.P. Chawla, Giant-cell tumor of bone: treatment options and role of denosumab. Biologics, 2015. 9: p. 69-74.

[13]. Brodowicz, T., M. Hemetsberger and R. Windhager, Denosumab for the treatment of giant cell tumor of the bone. Future Oncol, 2015. 11(13): p. 1881-94.

[14]. Lacey, D.L., et al., Bench to bedside: elucidation of the OPG-RANK-RANKL pathway and the development of denosumab. Nat Rev Drug Discov, 2012. 11(5): p. 401-19.

[15]. Thomas, D.M., RANKL, denosumab, and giant cell tumor of bone. Curr Opin Oncol, 2012. 24(4): p. 397-403.

[16]. Lewin, J. and D. Thomas, Denosumab: a new treatment option for giant cell tumor of bone. Drugs Today (Barc), 2013. 49(11): p. 693-700.

[17]. Bekker, P.J., et al., A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res, 2004. 19(7): p. 1059-66.

[18]. Cummings, S.R., et al., Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 2009. 361(8): p. 756-65.

[19]. Smith, M.R., et al., Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med, 2009. 361(8): p. 745-55.

[20]. Henry, D.H., et al., Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol, 2011. 29(9): p. 1125-32.

[21]. Chawla, S., et al., Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol, 2013. 14(9): p. 901-8.

[22]. Thomas, D., et al., Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: an open-label, phase 2 study. Lancet Oncol, 2010. 11(3): p. 275-80.

[23]. van der Heijden, L., et al., Neoadjuvant denosumab for extensive giant cell tumor in os ischium: a case report. Acta Orthop, 2015. 86(3): p. 393-5.

[24]. Mattei, T.A., et al., Sustained long-term complete regression of a giant cell tumor of the spine after treatment with denosumab. Spine J, 2014. 14(7): p. e15-21.

[25]. Rutkowski, P., et al., Surgical downstaging in an open-label phase II trial of denosumab in patients with giant cell tumor of bone. Ann Surg Oncol, 2015. 22(9): p. 2860-8.

[26]. Goldschlager, T., et al., Giant cell tumors of the spine: has denosumab changed the treatment paradigm? J Neurosurg Spine, 2015. 22(5): p. 526-33.

[27]. Stadler, N., et al., A recurrent giant cell tumor of bone treated with denosumab. Clin Pract, 2015. 5(1): p. 697.

[28]. Agarwal, A., et al., Denosumab chemotherapy for recurrent giant-cell tumor of bone: a case report of neoadjuvant use enabling complete surgical resection. Case Rep Oncol Med, 2013. 2013: p. 496351.

[29]. Demirsoy, U., et al., Golden bullet-denosumab: early rapid response of metastatic giant cell tumor of the bone. J Pediatr Hematol Oncol, 2014. 36(2): p. 156-8.

[30]. Karras, N.A., et al., Denosumab treatment of metastatic giant-cell tumor of bone in a 10-year-old girl. J Clin Oncol, 2013. 31(12): p. e200-2.

[31]. Zhang, Y., H. Ilaslan and T.W. Bauer, Giant cell tumor of bone: imaging and histology changes after denosumab treatment : Comment on: von Borstel D, Taguibao RA, Strle NA, Burns JE. Giant cell tumor of the bone: Aggressive case initially treated with denosumab and intralesional surgery. Skeletal Radiol 2017;46:571-578. Skeletal Radiol, 2017.

[32]. Lau, C.P., et al., Comparison of the anti-tumor effects of denosumab and zoledronic acid on the neoplastic stromal cells of giant cell tumor of bone. Connect Tissue Res, 2013. 54(6): p. 439-49.

[33]. Muller, D.A., et al., Risks and benefits of combining denosumab and surgery in giant cell tumor of bone-a case series. World J Surg Oncol, 2016. 14(1): p. 281.

[34]. Deveci, M.A., et al., Clinical and pathological results of denosumab treatment for giant cell tumors of bone: Prospective study of 14 cases. Acta Orthop Traumatol Turc, 2017. 51(1): p. 1-6.

[35]. Gaston, C.L., et al., Current status and unanswered questions on the use of Denosumab in giant cell tumor of bone. Clin Sarcoma Res, 2016. 6(1): p. 15.

[36]. Matcuk, G.J., et al., Giant cell tumor: rapid recurrence after cessation of long-term denosumab therapy. Skeletal Radiol, 2015. 44(7): p. 1027-31.

[37]. Palmerini, E., et al., Denosumab in advanced/unresectable giant-cell tumour of bone (GCTB): For how long? Eur J Cancer, 2017. 76: p. 118-124.

[38]. Aponte-Tinao, L.A., et al., A High-grade Sarcoma Arising in a Patient With Recurrent Benign Giant Cell Tumor of the Proximal Tibia While Receiving Treatment With Denosumab. Clin Orthop Relat Res, 2015. 473(9): p. 3050-5.

[39]. Broehm, C.J., et al., Two Cases of Sarcoma Arising in Giant Cell Tumor of Bone Treated with Denosumab. Case Rep Med, 2015. 2015: p. 767198.

[40]. Gossai, N., et al., Critical hypercalcemia following discontinuation of denosumab therapy for metastatic giant cell tumor of bone. Pediatr Blood Cancer, 2015. 62(6): p. 1078-80.

[41]. Ueda, T., et al., Objective tumor response to denosumab in patients with giant cell tumor of bone: a multicenter phase II trial. Ann Oncol, 2015. 26(10): p. 2149-54.

[42]. Boye, K., et al., Denosumab in patients with giant-cell tumor of bone in Norway: results from a nationwide cohort. Acta Oncol, 2017. 56(3): p. 479-483.

[43]. Watanabe, N., et al., Early evaluation of the therapeutic effect of denosumab on tartrate-resistant acid phosphatase 5b expression in a giant cell tumor of bone: a case report. BMC Res Notes, 2014. 7: p. 608.

[44]. Nowak, Z., et al., [Tartrate resistant acid phosphatase--TRACP-5b as a modern bone resorption marker]. Pol Merkur Lekarski, 2008. 24(142): p. 351-4.

[45]. Shinozaki, T., et al., Tartrate-Resistant Acid Phosphatase 5b is a Useful Serum Marker for Diagnosis and Recurrence Detection of Giant Cell Tumor of Bone. Open Orthop J, 2012. 6: p. 392-9.

[46]. van der Heijden, L., et al., Giant cell tumour of bone in the denosumab era. Eur J Cancer, 2017. 77: p. 75-83.