背景资料：双膦酸盐(BPs)是治疗绝经后骨质疏松症及其他骨代谢疾病的最常用的药物之一。

方法：在2010年和2015年之间，对22例先前接受BPs治疗、由于低能量创伤致股骨骨折的女性骨质疏松患者的数据进行分析。

结果：BP治疗的平均时间为7.6年。骨折平均愈合时间为7.4个月。五例骨折不愈合。11例患者被观察到对侧股骨出现应力反应。

结论：对长期BP治疗的患者应常规进行定期放射影像学研究以预防非典型的股骨骨折。

前言

双膦酸盐(BPs)是治疗绝经后骨质疏松症及其他骨代谢疾病的最常用的药物之一，这些药物是有效的骨吸收抑制剂，通过减少破骨细胞的活性，增加细胞凋亡发挥作用，到目前为止，几个对比研究表明，双膦酸盐(BPs)有效、安全且耐受性良好。

虽然这些药物有良好的短期疗效和安全性，一些不良反应与他们的长期使用有关，有报道长期BP治疗最终会破坏骨重塑的能力，导致微损伤的积累和骨强度减弱。

有关长期的BP治疗诱发自发性股骨骨折的几个研究已在最近几年发表，2005年，在Odvina对这一问题的初步报告后，几位作者确立了长期的阿仑膦酸钠治疗和非典型的股骨骨折之间的关系，在发病机制上提出了长期的阿仑膦酸钠治疗对骨修复的一种过度抑制。一些作者提出过度抑制破骨细胞活性，会有一种微创伤的日常修复过程，导致应力性骨折。前面所述的共同特点是在骨折形成前就有在大腿区域疼痛的前驱症状，通过影像学表现，没有受到损伤却有股骨转子下/股骨干出现横形或短斜形、完全或不完全的非粉碎性骨折线，并有病灶侧皮质增厚和同侧的鸟嘴状皮质。

在这项研究中，我们的目的是评估绝经后骨质疏松妇女长期BP治疗继发非典型的股骨干骨折的临床和影像学结果。

材料与方法

2010年3月和2015年6月之间，对22名既往接受BPs治疗的女性骨质疏松患者(平均年龄：73岁;范围，51–85岁)由于低能量创伤致股骨骨折(14例右侧，12例左侧，4例双侧) 的数据进行回顾性分析。患者因高能量创伤致股骨骨折和有骨代谢疾病或肾功能衰竭者(血清肌酐水平低于150 mmol/L)被排除在外。

所有患者都有继发于BP治疗的非典型股骨骨折的共同特点，如前所述，就是非典型的完全或不完全股骨骨折均有一些影像学表现，如横形或短斜形骨折线、折端内侧呈尖状和病灶侧皮质增厚。(图1)

图1 (a)一个10年阿仑膦酸钠治疗史的86岁女性非典型左股骨干骨折的典型X线影像(外侧皮质增厚，横行骨折线及内侧皮质呈鸟嘴状)(b)术中照片见增厚的侧方皮质和狭窄股骨髓腔(箭头所指处)(c)髓内钉治疗骨折术后2年X线影像

骨密度(BMD)值在术后第一周内通过双能X线骨密度仪从健侧髋关节所照图像来计算，股骨骨折进行影像学评估。

应力反应和骨折愈合是由一个独立的观察者来评估，放射影像学的愈合被定义为在前后位和侧位X片上有三到四处皮质骨痂桥接，以及患肢负重无痛。

所有股骨干骨折患者均采用顺行、扩髓交锁髓内钉(IM)通过梨状窝进行固定，21例股骨骨折采用开放复位、5例股骨骨折闭合复位并交锁髓内钉固定，这项研究由我们的机构审查委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

结果

受试者的平均年龄为73岁(范围，51–85岁)，BP治疗的平均时间为7.6年(范围，4–15年)，BPs的应用多种多样，包括8例伊班膦酸钠治疗的患者和14例阿仑膦酸钠治疗的患者，所有患者行走时疼痛放射至大腿前面和腹股沟，特别是在骨折断裂形成前应用非甾体抗炎药7天到8个月疼痛能够缓解。腰椎平均(SD)T值为3.0 1.0，股骨颈BMD平均T值为2.7 0.9，平均住院天数为4.5天(范围，3–10天)。

对所有的股骨应力反应进行了评估，11例患者(50%)股骨干局部皮质增厚，或股骨粗隆下横向弯曲和不完全的横行或斜行非典型股骨骨折，均被推荐预防性髓内钉固定;然而，仅有一个有前驱疼痛症状的患者接受这个推荐方案(图2、3)，其余的患者有4例(18.1%)在初次断裂形成后以这一侧股骨干骨折接受髓内钉内固定18.2个月(范围，14–26个月)。

平均愈合时间为7.4个月(范围，4–12个月)。5例患者不愈合，一例行粗扩髓髓内钉固定及自体骨植骨，8个月后完全愈合。两例患者拒绝再次手术，其余2例患者在股骨干骨折去除髓内钉1年后，因同侧股骨头骨行人工股骨头置换术治疗，股骨干骨折不愈合的患者采用植骨和钢板内固定，这些患者16个月后骨折完全愈合。

所有病人钙、磷、肌酐值均正常，然而，有4例患者碱性磷酸酶水平略有增加，3例甲状旁腺激素水平轻度升高，此外，6例患者维生素D缺乏。

讨论

虽然确切的流行病学和非典型股骨骨折继发于长期BP治疗的发病机制仍不清楚，但由此致股骨骨吸收和骨形成之间存在不平衡已被建议作为一种潜在的机制。使重塑能力已经降低的皮质骨转换抑制，已经被提出会削弱微损伤的骨吸收作用。一些研究通过采用BP治疗的股骨骨折患者的骨活检标本已经证实采用BP治疗对骨吸收的抑制。

在动物模型的实验研究中，服用阿仑膦酸钠治疗后有正常骨密度但骨力学强度被证明是降低了。另一项研究报道，通过骨活检分析证实在大多数患者中长期BP治疗抑制骨转换。

虽然BP干预被证明能有效预防骨质疏松性骨折，接受BP治疗至少42个月的患者应力性骨折的发病率为1:1000，而在那些没有接受BP治疗的患者其发病率要低46倍，但是得出的结论是，采用BP治疗的患者应力性骨折的发生率是可以接受的，因为它能有效预防骨质疏松性骨折。

另一方面，有几项研究显示非典型股骨骨折和BP治疗之间没有明确的关联，在一项包括14195名妇女、黑人等的研究中，报道使用BP治疗10年的女性发生转子下或股骨干骨折非常罕见，这表明BP治疗基本上不增加骨折形成的风险。

在所选病例中，继发于长期BP治疗的非典型股骨骨折的共同临床特点包括疼痛持续两月、没有外伤史和双侧股骨骨折，此外，影像学研究可以证明骨折为简单的横形或短斜形非粉碎性骨折，伴有完全或不完全的分离，在皮质肥厚区伴有单皮质鸟嘴状改变。

长期BP治疗可能导致在骨折形成之前股骨侧方皮质应力反应，它也可能诱发对侧股骨的皮质应力反应，在文献中继发于BP治疗的双侧非典型股骨骨折发生率报道为38%，在我们的研究中，我们发现这一比例为18%。在另一系列17例与阿仑膦酸钠相关股骨不全骨折的患者中，6例患者有应力反应影响对侧股骨的放射学证据，其中3人随后发生骨折。

此外，近56–76%的阿仑膦酸钠相关的股骨不全骨折患者在下肢骨折形成的前几周或几个月有前驱的疼痛。在有疼痛和应力反应的患者中，预防性髓内钉的使用可防止骨折形成，而无临床症状的患者建议保守治疗。在我们的研究中，所有患者均遭受骨折形成之前的前驱疼痛之苦，此外，6例对侧股骨应力反应的患者(54.5%)也有前驱的疼痛，其中4例随后发展为股骨干骨折。

再者，髓内钉是与BP治疗相关股骨骨折的有效治疗方法，值得注意的是，愈合过程可能会延长到8个月，通常为3-6个月。在我们的研究中平均愈合时间7.4个月，与文献数据吻合。

使用髓内钉的成功愈合率以往虽有报道，在我们的研究中我们发现愈合率为80%，这可以归因于继发于BP治疗的股骨骨折的延迟愈合过程，因此，与BP治疗相关的股骨骨折的明确的医疗和外科手术治疗策略已经提出，而不是使用传统的股骨骨折的治疗方法。Chiang等报道称，特立帕肽能有效减轻非典型骨折的疼痛，通过增加骨结构的改变来有助于骨愈合过程，他们还提出，特立帕肽可以防止对侧股骨骨折的形成。

结论，双磷酸盐药物治疗能有效预防骨质疏松性骨折，长期使用可能会诱发非典型股骨骨折。考虑到股骨骨折可能会增加死亡率与增加并发症在老年人中的发生率这一事实，对于长期BP治疗患者，X线拍片图像研究应定期进行以预防非典型股骨骨折。此外，应力反应的预评估和提高患者对大腿疼痛的认识可起到预防作用。

图2 (a)一个有9年阿仑膦酸钠治疗史并伴有前驱疼痛的67岁女性的前后位X线片图像，显示在右股骨干有不完全横行骨折线及病灶侧皮质增厚。(b)冠状位和(c)矢状位CT扫描显示股骨干外侧皮质增厚，骨折线垂直于硬化改变的骨皮质，髓腔不均匀。(d)冠状面T1加权磁共振图像显示混杂低信号强度改变。(e)前后位(f)侧位，预防性髓内钉固定术后X线片图像。

图3 (a)前后位(b)侧位，上述病例的3年X线片图像。(c)因为股骨远端前侧皮质表面疼痛而去除内固定后的股骨X线片图像。

译者按：治疗骨质疏松症的药物种类越来越多，目前以双磷酸盐类为治疗主流，其药物作用主要为：抑制破骨细胞活性，进而减少骨再吸收。但其药物不良事件也时有报道：①食道癌②非典型股骨骨折包括股骨之转子下骨折或股骨骨干骨折(Subtrochanteric or diaphyseal fractures)③颚骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)④心房纤维颤动(Atrial fibrillation)等。

长期服用双膦酸盐引发的非典型股骨骨折是一种特殊类型骨折，好发于骨应力集中区，可归于应力骨折，有相同的临床特征：①在骨折前均有骨折局部区域疼痛等前驱症状；②股骨外侧皮质有增厚现象；③长期服用双磷酸盐可能导致骨更新率下降，即吸收损伤组织的能力下降，加速骨折发生；④保守治疗易出现骨折延迟愈合及不愈合。该损伤类型貌似简单骨折，手术操作过程也不复杂，但这并不意味着其治疗、预后等同于普通的创伤性骨折。

我们认为髓内固定方式是治疗此类非典型股骨骨折的有效方法。但本研究所有患者均采用髓内固定方式，缺乏与髓外固定方式的比较，存在一定的局限性。同时对于其他抗骨吸收药物(如降钙素等)是否也会带来类似骨折，以及出现此类骨折后骨质疏松症的内科治疗策略等仍需进一步深入研究和探讨。